隆庆六年（公元1572年）五月二十五日，正在坐朝的明王朝第十二位皇帝穆宗朱载垕突然中风，翌日驾崩。六月初十，10岁的太子朱翊钧登极即皇帝位，定年号为万历。朱翊钧是明代二十一位皇帝中在位时间最长的。他贪财好货，懒散拖沓，昏昏噩噩地驱使权力的巨辇奔忙了48年。从而使早已衰败的大明江山，彻底陷入末路。
朱翊钧是穆宗的第三子，生于嘉靖四十二年（公元1563年）。其母为宫女李氏。李氏为商人之女，性柔媚、甚有谋略，而翊钧前边有两个哥哥均早死，因此翊钧成为了独子，所以母子都受到穆宗宠爱。翊钧5岁时，按李氏的意思，穆宗准其读书，这在大明历代皇子中，可算是一个特例了。大臣们于是都认定翊钧是位早慧的皇子。而事实上翊钧也的确聪明慧敏。隆庆二年，内阁大学士合疏请立其为太子，三月间，便正式册立。
上学不久，每当李贵妃带儿子给皇后请安时，皇后经常取经书来，将学过的内容逐段逐句考问。翊钧无不对答如流。这使严厉的皇后也欣悦异常。张居正是翊钧的师保，对翊钧的成长、尤其是读书问题，可谓倾尽了心力。神宗刚即位，他便提出要开“日讲”。隆庆六年八月，日讲就开始了。神宗元年二月后，又举行了经筵。“经筵”和“日讲”，是明代皇帝教育的方法。前者每月逢二日期举行，勋臣、大学士、六部尚书、都御史、翰林学士等都要到齐，由翰林院及国子监官员进讲经史，典礼很隆重。“日讲”则只是讲官和内阁学士的日常讲学。那时，神宗所读的主要是《大学》、《尚书》等典籍，除每月三、六、九视朝外，一概由张居正盯紧在东宫苦读。隆庆六年十二月，张居正取尧、舜以来天下君主所做的可效法的善事81件，应警戒的恶事36件，汇成类似于连环画的故事书《帝鉴图说》，以便形象地使神宗对为君之道能有个初步的理解。其后，他又命翰林院从历代诸帝的实录和明太祖的《宝训》中，选择材料，分门别类，编成《创业艰难》、《励精图治》、《勤学》等40本书让神宗阅读。每有机会，他自己也总向神宗讲一些如何为君的正论，严厉精敏，使少年皇帝极其敬畏。对此，李太后极为赞赏，每当神宗不用功，她便把张居正搬出来，说：“告诉张先生吧，怎么样？”或者“这叫张先生知道了可如何是好？”使神宗在害怕之余，也隐隐地滋生了不满情绪。这给以后神宗残酷地报复张居正埋下了祸根。
万历元年至万历十年（公元1573年～1582年），是万历朝最为靖昌的时期，当时“海内肃清，边境安全”，太仓的积粟可支用10年，国库的钱财多时达400余万。当然，这主要不能算是神宗的“治绩”，而是张居正励精图治的结果。
张居正，字叔大，号太岳，湖广江陵（今湖北）人。隆庆元年（公元1567年），张居正被遴选入阁。第二年，他便向穆宗上了一封《陈六事疏》，主张实行改革，提出“省议论”、“振纲纪”、“重诏令”、“覆名实”、“固邦本”、“饬武务”六大急务，深得穆宗嘉许。但可惜穆宗早逝，张居正当时又不是首辅，所以这些颇具见识而又切中时弊的主张暂时还得不到实行。直到万历初年，他以帝师和内阁首辅的地位，大权在握，才雷厉风行地付诸实施。
这场改革最先从政治上开始。张居正认为嘉靖、隆庆政局的混乱，症结在于吏治腐败。官员“因循敷衍”、“吏不恤民”等等导致社会矛盾激化、农民不断起义。所以，他力主整顿吏治。万历元年（公元1573年），张居正提出“考成法”。考察的标准是“惟以安静宜民者为最，其沿袭旧套虚心矫饰者，虽浮誉素隆，亦列下考”。为了增强政权机构的办事效率，还建立了办事考成的制度。各部门都立文册二本，一本送各科备注，凡执行的公事，一律记载立案，实行一件，注销一件；另一本则送内阁稽考，同时，各科、部、院之间也相互制约和监督，使各级官吏都不敢敷衍塞责。这项改革在当时可谓轰轰烈烈、朝野震动。吏治与办事效率有了明显改观，使中央政令“虽万里外，朝下而夕奉行”，为其他改革的推行，奠定了基础。
这其中首先就包括经济方面的改革。万历初年，国家财政已露崩溃之象，无论朝野都十分忧虑。张居正从万历元年（公元1573年）开始，一面主持裁减冗官冗费，另一面也开始控制皇室费用，减少开支。万历五年，张居正提议清查丈量全国各类土地，实现“开源”，增加生产。到万历九年，土地丈量完毕，共查实田地700多万顷，比弘治时多出300万顷。在此基础上，张居正吸取了早在嘉、隆年间就在一些地区施行的“一条鞭法”，在全国范围内推行。这个制度后来被称为我国赋税史上的一次大改革。它的基本内容有四点：（1）统一役法，并部分地“摊丁入地”，不再区别银差和力役，一律征银。（2）田赋及其他土贡方物一律征银。（3）以县为单位计算赋役数目。（4）赋役银由地方官直接征收。这次改革，对生产和货币经济的发展，都起了重要作用。
此外的重要改革，是整饬军备，加强边防。在蓟州一带，张居正继续重用著名抗倭将领戚继光镇守。使东起山海关、西至居庸关长城一带的边防异常整肃，后人称戚继光镇守蓟州16年，“边备修饬，蓟州宴然”。在辽东，重用能征善战的大将李成梁任总兵官。万历二年十月，李成梁率部一举击溃为害边境的建州卫部落，斩女真都指挥王杲以下1100余人，取得了有名的“辽东大捷”。在北部的宣府、大同以及西至延绥、宁夏一带，任用王崇古为总督，对蒙古采取安抚睦邻政策。对军事上的这些改革、特别是选用将领，确保了明王朝边防的巩固。对此神宗也十分满意，他曾为此褒扬张居正说：“先生公忠为国，所用的人没有不当的。”
然而这种情况在万历十年后发生了变化。这一年六月，张居正去世。神宗得到消息最初是十分悲痛的。他特意下诏罢朝数日致哀，赠张居正上柱国的荣衔，赐谥文忠公，并命四品京卿、锦衣卫堂官、司礼太监等人护送归葬江陵。身后的恩礼如此隆重，在明朝历代的臣僚中，都是极罕见的。但是不久，万历的态度却来了个180度的大转弯，造成了说不尽的是非恩怨。
事情起因于太监冯保被逐。早些年，冯保曾将极受万历宠信的太监张诚赶出宫去。万历对此十分难过，所以就恨造成这一事端的冯保和张居正。张诚拜辞时，万历暗中交待他离宫后要留意探明冯、张二人的劣迹。冯保的威福自恣已是出了名的，就是张居正，人虽能干，政务上也很有建树，但却远未做到廉洁自好，他招权树党、收受贿赂，甚至侵吞国库资产等，也是有的。这一切，都被张诚探了个清清楚楚。张居正死后，张诚重新进宫，便尽其所知一一陈奏，同时，建议万历先由冯保开刀，将其逐出宫去。查没其财物。这次对冯保的查抄，万历得金银100余万、珠宝无数，结结实实地尝了次查抄的甜头。
冯保被抄后，神宗受更大贪欲的驱使，决心通过清算张居正，一方面树立自己的权威，达到总揽朝纲的目的；另一方面，也敛聚些钱财。这时，恰有陕西道御史杨四知上疏参奏张居正14条罪状，神宗立即批示说，朕这么信任、尊宠张居正，他却不思尽忠报国，借机谋私，有负朕的宠信，着令查处。万历十一年三月，神宗下令追夺张居正上柱国、太师荣衔，接着，又下令追夺文忠公谥，并革去其两子的官职。查抄钦差到达之前，先派人告知了荆州知府、江陵知县，将张家人口赶到空房子里看守。等到钦差到时，张家被锁的人饿死的已有10多口。查抄的结果，却只得黄金1万余两、白银十几万两，算不上什么巨富。钦差感到不好向交待，十分恼怒，便把张居正的长子、礼部主事张敬修抓来拷问，要他交待藏匿的全部财产。张敬修受不住皮肉之苦，信口说还有30多万两银子，分藏在别人家里，结果那些人家也受牵连被查抄。在这场查抄闹剧中，张敬修投缳自尽，张懋修两次自杀未遂，惨状令朝野惊悸。申时行、潘季驯等内阁和六部大臣上疏请求从宽处理，神宗才下诏留空宅1所、田10顷，赡养张居正的母亲。
至此，在经历了近两年的清算报复之后，神宗终于彻底拂去了张居正、冯保政治威势在他心理上投下的暗影，也控制了朝中大权，成了一个名副其实的皇帝。
神宗洋洋自得地亲政了。照理，他应当珍惜自己以宫女之子而为帝王的机会，应当牢记自己儿时在母亲严教下的寒窗苦读，建功立业。然而他那种自小养成的懒散习性、从商人外祖父那里继承来的贪婪秉赋、以及狭隘的市井眼光，牢牢地束缚了他。他亲掌权柄后心里充满了狂喜，这么大的国家，这么多的财富，这么驯顺的臣民，都属于我了！作为真正的人主，该有一种与那挂名皇帝完全不同的生活。于是，在政局稍稍平定之后，他便着手恢复了被张居正革除的冗官冗费，一切对皇上、对政体有制约的戒律，统统废掉，他还亲自谋划自己的生活用度，以养帝王之尊。
醉梦一觉数十年。使这梦变得如此深沉的，不能不算上万历十一年晋居首辅的申时行。虽然在他离京后，终万历之朝的阁臣还有十五六人，但他却是继张居正之后，对神宗产生极大影响的最后一人。
申时行对神宗的最大影响，是教会了他如何偷懒。申时行嘉靖四十一年（公元1562年）状元出身，为人为政十分聪明乖巧，又有侍历三朝的经验，很会揣摸神宗的心理。神宗亲政之初，言官因其奢侈铺张，抗劝之声满天下，扰得神宗非常头疼。他就常向申时行抱怨。申时行就趁机教他，说皇上就不会交奏疏“留中”吗？出示外廷，反而平添许多麻烦，不如扣下，上疏的人还以为您在考虑呢，自然也不会马上再闹事，岂不两全其美？神宗听后十分高兴，试了几次，果然没出什么乱子，又落得清净。此后奏疏多起来时，君臣二人又将这“留中”的方法做了改进，规定御史、给事中等言官，要各自管好本职事务，不得越科言事。如此奏疏自然少了许多，再加上“留中”，神宗所要处理的章奏也就十分有限了。空余时间多了，更可以纵情酒色。
神宗到了20岁亲政时，后宫已有美女数以千计，他日夜纵酒作乐，动辄大醉，醉后必怒，怒了则要胡乱打人，宫女、中官稍不留意，就要遭杖责，重的常被打死。他还逐渐学会了抽大烟，玩花鸟。
由于迷上了这些玩物，神宗渐渐觉得，光是章奏少了还不够，日讲、经筵和早朝这些追命的玩艺儿也该停了它才是。最初是试试探探地逃一天学，晚一点赴早朝，见也并没人敢把他怎样，逐渐干脆就常以“圣体违和”为由，辍日讲，免早朝。阁臣们有事，长时间不能面奏，很焦急，就央求他，哪怕是每月能临朝三四次也行。神宗听后感到十分可笑，他心想天下是朕的天下，朕都不急着治理，你们却急个什么？一切还是照旧。当时，有个叫雒于仁的言官，任职一年多了，只见过皇上三次，看到皇上的荒怠，甚感不安，于是上疏《酒色财气四箴》，力数神宗日夜饮酒、耽于女色、贪财好货、乱伐无辜等劣迹，希望神宗能明察猛省。神宗见到此疏，气恼得恨不能立毙雒于仁。他将此事告知申时行，一面为自己辩解，一面主张判雒于仁死罪。申时行以恐招致物议，劝说神宗令其归家为好。神宗怒气难消，立即将其削职为民。从此，神宗索性公然不理朝政，自万历十八年（公元1590年）起不再临朝，大臣的章奏，他的批示、谕旨，全靠内监传达。甚至连郊祀等礼仪，也不亲自参加，而让别人恭代。直到万历四十三年（公元1615年）发生了“梃击案”，他才召见过一次群臣，满朝文武经过20余年，才极其幸运地得瞻天颜。而自那以后他直到死再也没上过朝。
神宗不理朝政，若仅仅说成是懒和好酒色，那也是不十分确切的。他是个商人气很重的皇帝，讲究盈亏补缺。过去没得到的，现在要加倍补偿；昨天被人管束的，今天偏要开它个口子。那骨子里，还是一股隐隐的报复情绪。向这个属于自己的天下，向这个天下的臣民报复，那时，不要说国家兴衰，民众生计，就是阁臣的选任、机关缺补、官员晋退等等，神宗都一概极少过问，这有点像商贩心理，于我又没什么实际利益，管它干什么呢？万历十一年后，中央和地方机构缺官日益增加，偏是明朝又有个规矩，官员年老了便可辞官，年轻的遇着点原因也可随时辞官，辞官时，只要按规定写一份报告，不管准与不准，均可自行离去。这样一来，官员任缺不仅数量大，而且无法控制。
到万历三十年（公元1602年），官员短缺现象已令人震惊。两京尚书缺13人，侍郎、科、道缺94人，巡抚缺3人，布政司、按祭司及监、司机构缺66人，全国有25个府缺知府。万历三十四年二月，大学士沈鲤、朱赓上疏万历，请求递补六部大员，说：“臣等整天同文武百官到文华门候驾，见二品官里，只有户部尚书赵世卿一人，其余的尚书、
左右侍郎都缺很多。有政无官，必然生乱，这不是小事情，恳请皇上从报批的人中点用，以慰中外之望。”对这份奏疏，神宗却十分反感，照例不理睬。这一年，中央九卿要员中空缺一半，有的衙署竟无一人。连参与上疏的大学士朱赓，任职3年，还未见皇帝一面，而且以后有近一年时间，内阁中只有他一人。万历四十年时，内阁仅叶向高一人，六卿仅赵焕一人，都察院连续8年无正官，全国半数以上的府没有知府，而新科文武进士及教职数千人，却待命在京无人管。更让人啼笑皆非的是万历四十五年二月，有一天早晨官员们入朝，见有100多人聚在长安门外，围成圈跪着嚎哭。大学士方从哲、吴道南等上前询问，回答说是镇抚司所管犯人的家属，问哭的原因，都说“衙门里没有主事的官，好长时间犯人不得判决，只在那里耗着，人都快死光了！”
明神宗就是这样，把个大明江山当作一片无需耕耘的田地，把臣民看成一群不用管理的牛羊，引得在北方窥视他的那个努尔哈赤惊讶不已，他佩服神宗拿国事当儿戏的勇气和本领。
万历十一年（公元1583年）一个风和日丽的日子，皇宫朱红的大门里，走出一支由文武官员、术士、钦天监各色人等组成的不伦不类的队伍。队伍簇拥着一顶八人抬黄盖大轿直奔京郊天寿山明皇陵。在那山上，队伍停住。21岁的神宗皇帝，气宇轩昂地从轿中钻了出来，然后即率领众人寻找“吉壤”，开始筹划营建自己的陵墓。建造了后来称之为“定陵”的基地。
定陵的建造，前后用了大约6年的时间，建陵标准很高。所用杉木，一定要西南云、贵等地深山老林里的上好木材，迢迢数千里，光运费就相当可观；所用大砖，必定是千里之外的山东临清专门烧造；所用的巨大汉白玉石料，则是从百里以外的房山大石窝开采而来。浩大的工程，每天都动用工匠、民伕多达3万余人，不分酷暑严寒，日夜紧张施工。定陵竣工，神宗站在这耗费白银800多万两的豪华建筑上心满意足。但他根本就没有想到，它的花费相当于当时约两年的全国田赋收入总和，约折合当时1000万贫苦农民一年的口粮！
自那以后神宗将注意力移向现实的享受。16世纪末、17世纪初的中国，在封建个体经济的汪洋大海中，已零星地出现了资本主义生产关系的萌芽。商品经济有了新的发展，城市更加繁华，市镇迅速兴起，物产日益丰富，贸易往来也急剧增加。这就给贪财好货、纵情酒色的万历，提供了大显身手的广阔天地，一切均极尽铺张浪费之能事。皇长子及其他皇子办冠、婚礼，他从国库支走白银934万两，外加袍服费用270多万两，挥霍一空。平时，他也很会挖空心思向朝廷各部门勒索钱财。生一个女儿，要户部、光禄寺各进奉白银10万两；公主出嫁，也要讨取数十万两银子作嫁妆费。万历中期，为了买到称心的珠宝，一次就花掉白银2400万两。在神宗的带动下，宫廷费用日益增大，每年仅脂粉费便高达白银40万两，织造龙袍的布料达15万匹。渐渐地，国库让神宗给掏空了。这时神宗记起了当年张居正开源节流的做法，“节流”当然没有必要，而“开源”则是个好办法。于是，他以空前的热情，开始了敛聚钱财的活动。
神宗最初想到的“开源”的点子，后来连他自己也觉得可笑，但当时却做得一本正经。他大力提倡官吏向他“进奉”，把进奉财物的多少，作为衡量官吏是否效忠皇上的标准。官员们迫于无奈，只好纷纷进奉。此外，他还想出一种更令人称奇的办法，平白无故地把太监拖来拷问，兜一阵圈子后，就要他们献金银珠宝。头脑灵活立即献上的，当即释放；执迷不悟的，加倍用劲杖打。像这样以武力和恫吓强行索取钱财的做法，以后也时有发生，但已不再是“开源”的主要手段了。神宗以后发现这样未免有点小家子气，也很难发什么大财。于是，万历二十四年（公元1596年），他借口乾清、坤宁两宫被烧需要大笔款子修缮，抽调大批太监，充当“矿监”、“税使”，分派到全国各地，搜刮民脂民膏。这就是十分有名的“采榷之祸”。采榷用太监，而不用士大夫，是煞费了神宗一番苦心的。太监大多不知法纪，又有些心理变态，可以尽搜刮之能事。为了这个特殊目的，神宗还特别授予矿监、税使们节制有司、专折密奏的权力。让他们充当耳目，监督地方，听其诬陷告密，甚至勾结当地流氓恶棍、土豪劣绅，大肆做恶。对于他们的劾奏，神宗十分重视和轻信，朝入夕传，不问青红皂白，就立即派人将被劾者逮捕下狱，严刑拷打，或削籍贬官，或干脆折磨处死。当时，各地都慑于矿监税使的淫威，好好侍奉，原想早日将“神”送走。谁知神宗却突然下令，在各地为他们设立了过去从未有过的“中使衙门”，让他们长住下去。这类衙门全国共有20处，专门奉行神宗的旨意，为他敛财。无怪有人惊叹，万历皇帝对钱财的奇贪，前无古人。
那时候，税使到处都是，遍及160多个州县。他们多设关卡，巧立名目，税收的数额自然就大。据说，最初他们倒是有过设想，征税主要在商人、土地所有者中进行。但后来觉得太累太麻烦，干脆“税不必商”，连官吏、农工等也都成了征税的对象，凡是涉及房屋、车船、米、麦、鸡、猪、牛、马等等，没有一样不纳税。这160多个州县，每年征税银数以千万计。有人形容那情景真似蝗灾，税使过处，“百用乏绝”、“十室九空”。
但是，若同矿监比起来，税使还显得有点心慈手软。矿监们最要命的是凶横。他们名为开矿增加税收，其实并不打算这么做。因为他们根本不搞什么勘探，也不组织力量开采，而是像指鹿为马那样，不论田园房屋，只要看好了可以敲榨一笔，就随心所欲地指地为矿。被指中的人家，于是灾祸临头，有金银珠玉献上的还罢，若是没有，矿监便指使卒役们强行拆房毁屋，掘地翻圃，抢掠家产，甚至借机侮辱妇女，胡乱杀人。有的借口找矿，到处挖掘坟墓，搜取金银陪葬品。这种明火执仗掠夺来的财宝，上缴充公的不足十分之一，只是肥了神宗和矿监们，所以神宗十分喜爱并偏袒他们。
万历三十年（公元1602年）二月。皇太子大婚典礼刚结束不久，神宗于劳顿之后，忽然感到满身不舒服，随即病状越来越重。荒淫无度的神宗感到自己有可能一病不起，突然想到应弥补前愆。慌忙召各府、部、院大臣和大学士沈一贯到启祥宫西暖阁。在安排了托孤之事后，又说：“矿税的事，是朕因为宫殿建筑迟迟未了，而采取的权宜之计，从现在起，可与江南织造、江西陶器一起，都停了它，所派下去的内监都令其回京。关押的罪犯都放掉，因上疏而削职的官员也都官复原职，给事中、各衙门缺官的，一律补齐。”说完，就疲乏地躺下了。这个好消息来得太快、太出人意外了，当夜，阁臣和九卿都兴奋地留宿朝房，准备早朝一见圣旨立即执行。这喜讯也早早地就在朝廷内外传扬了开来。凌晨早朝时中使捧神宗手谕来到大臣们中间，果然如此，于是更是皆大欢喜。
但是人们发现还是高兴得太早了。早朝刚开始不久，就又有中使气喘吁吁地赶来，说是奉命要收回前边的诏旨。沈一贯和其他大臣们都很诧异，细一打听，才知是天傍亮时，神宗的病竟奇迹般地好了。神宗头脑清爽了之后，他记起刚刚颁过的诏旨，后悔不迭。原来是感到必死无疑，才想死后捞个好名声，现在又死不成了，再停了矿税，断了财路，那不是用刀剜肉吗？于是就不顾金口玉牙说过的话，一遍一遍地派中使前往内阁索取前诏。当时，司礼太监王义正在万历身边，就劝谏道：“皇上说过的话岂可反悔！”劝他不要那么做。结果惹得万历大怒，口里嚷嚷着，一定要用刀砍死王义。同时派中使一拨接一拨，急如星火地来了20多拨，反复传达神宗的口谕，说是矿税万不能停，别的你们看着办吧！中使们还威胁说，惹火了皇帝要砍沈一贯的头。沈一贯被逼无奈，只好交出前诏。后来，王义见到沈一贯，第一句话就是埋怨说：“你要是再坚持一下，那矿税就撤了，你怕什么呢！”沈一贯万万没有料到，就因他这一下没有顶住，采榷之祸终万历一朝都没能废去。
万历六年八月，神宗的第一个儿子降生，取名常洛，生母是恭妃王氏。当时为庆贺皇长子的出生，还特意颁诏全国，减免刑罚，并且让外交官通报有邦交关系的外国使臣。然而神宗心中并不高兴，因为他与王恭妃并没有什么感情。
常洛的出生十分偶然。王恭妃原是一个默默无闻的宫女，在慈宁宫服侍皇太后。有一次，神宗到慈宁宫向生母请安，两人邂逅，万历就临幸了她，并且无意中使她怀上了孩子。此后，神宗便把与王恭妃发生关系这件事，忘了个一干二净。谁知皇太后在起居注中把这事给记了个清清楚楚。当这个还没有任何名号的宫女逐渐显出身孕时，她就把神宗叫来，要他承认此事。最初神宗矢口否认，太后无奈，只好命人从敬事房取出起居注来，把上面的记载指给他看。神宗惊诧万分地看着那个详细的记载，只好承认确曾有过此事，但反应冷淡。太后于是劝道：“这是件好事。我老了，还未有孙子。这次如果能生个皇子，是社稷的福分。你不要在乎她的名分，以为她是个宫女，不够体面，其实母以子贵，你可以加封她嘛！”神宗无奈，只好照太后的旨意，先将那个宫女封为才人，万历十年四月，又封为恭妃。
在这样一种情况下成为皇长子，朱常洛的地位可想而知是不会太稳的。但是最初几年，却没有多大问题，因为按惯例，嫡子，即皇后所生的皇子是皇位的当然继承人。但如果皇后没有生养，则“无嫡立长”，由长子来继承皇位。朱常洛恰好处于“无嫡”的情况下，所以，从皇太后到诸臣，都认定他必是法定的皇位继承人。这其后，虽然又有一个皇次子，不过不到一年就夭亡了，所以，直到万历十四年（公元1586年），包括神宗在内，没有人对朱常洛的名分、地位提出什么异议。
问题出在万历十四年皇三子朱常洵出生后。常洵的生母，是最受神宗宠爱的郑氏。郑氏原为淑嫔，容貌艳丽在神宗所有的嫔妃之上，并且机智聪敏，爱读书、有志气、有谋略，入宫后很快得宠，万历十一年晋为贵妃。郑氏给了神宗无微不至的关怀，还鼓励神宗亲政，被神宗视为相见恨晚的知音，苦闷的心境获得极大慰藉。所以常洵一出生，神宗马上册封郑贵妃为皇贵妃。皇贵妃是仅次于皇后的封号，在名分上要高出恭妃两级。郑贵妃的晋封，引得舆论大哗。人们纷纷猜测，认为皇上把郑贵妃封为皇贵妃，其实是为“废长立爱”作铺垫。根据明太祖洪武皇帝的规定，嫡子有继承皇位的优先权，可见皇子的地位取决于其母亲的地位，而出生早晚则是次要的。万历这一册封，使郑贵妃的地位与皇后相去不远，却比王恭妃高出许多，按照“子以母贵”的说法，常洵将来被立为太子就有了依据。这么一猜测，朝臣们立刻感到，现实的危险在于那被郑贵妃迷昏了头的皇上，极有可能不顾祖宗礼法，立皇三子为太子！事关社稷，就是罢官掉脑袋，也要坚决顶住！于是，就有了长达15年的建储之争。
朝臣们屡屡上疏，要求早日确立朱常洛为太子，但神宗实在不愿意，就采用各种借口一拖再拖。
这使守正的大臣、言官们更加紧了活动。他们千方百计突出皇长子，称其为“元子”、“元嗣”，想将其在事实上与其他皇子区别开来。万历二十年，诸臣又一起上疏，请教皇长子常洛为君之道。疏到神宗手中，气得他两眼发黑。太子还没立呢，教什么为君之道。于是，借口疏中有错字，将领头的官员贬官夺俸。经过这件事，神宗觉得如其这么被动地拖着，倒不如干脆找一个众人无奈的办法。万历二十一年正月，他亲笔写诏书给首辅的王锡爵，说他“想待嫡子”。神宗的意思是皇后还年轻，还有生子的可能，一旦生子，则不必为立储费心，假如数年后还不见皇后生育，那时再议也不迟，至于皇长子，还很年幼，可与其两弟常洵、常浩一起，先封为王。王锡爵立即尊诏拟旨，谁知谕旨颁下后，举朝哗然，守正的廷臣们纷纷上疏反对，并且连王锡爵也不放过，指责他参与了策划，将他包围在朝房里争论不休。王锡爵自知名声大损，于是上疏自劾，请求辞官。这一下，可真把神宗弄了个焦头烂额，站在他与郑贵妃一边的廷臣们也束手无策。迫于各方面的压力，神宗不得不追回“待嫡”和“三王并封”的谕旨。万历二十二年，为皇长子举行了预教之典。至此，万历已料到事情不会有什么令他满意的结果。
真正使他在这件事上彻底绝望的是万历二十九年。这一年，首辅沈一贯按照廷臣的意见，再次提出立储之事。这时，皇长子已年满20，皇三子常洵年至16，都未冠婚。不仅神宗被持续15年的立储之事搞得心力交瘁，而且事情也确实不能再拖了。于是，神宗只好同意诸臣的请求，于十月册立皇长子朱常洛为皇太子，同日，册封其他诸子为王。
万历朝因为建储的分歧等原因，朝臣逐步分成一些党派，并在十几年的建储之争中逐步公开化、尖锐化。那时，官僚集团内部至少有三股势力。一股是人数多，声势大的维护礼法、主张立皇长子为太子的守正群臣；另一股，是站在万历与郑贵妃一边，主张“废长立爱”的反对派；第三股是既不倒向哪一边，而又经常摇摆不定的握有权力的重臣。在第一股势力中，有吏部文选郎中顾宪成。顾宪成在朝期间，先是力主册立皇长子，万历二十二年（公元1594年），又极力推举因拥立皇长子而被解职的原首辅王家屏出任阁臣，连连忤逆万历旨意，因此被贬回原籍无锡。无锡城东有座后来闻名天下的“东林书院”，是宋代杨时讲学的地方，当时已经荒芜。顾宪成归家后，倡议出资修复，此后，便与同胞弟顾允成以及高攀龙、钱一本等一些意气相投的人在此讲学。每月一小会，每年一大会，逐渐吸引了许多官场失意、不满现状、看不惯世道、与当权者不合的退居林野的士大夫，鼎盛时，书院都容纳不下。他们不仅讲学，而且发表自己的政治主张，讽议时政，评论人物，深得社会上一些持相同政见的地主、商人和知识分子的支持，甚至连朝中的许多官僚士大夫，也因为赞同他们的主张，而参加他们的党派活动。久而久之，东林书院成了当时社会舆论的一个中心，顾宪成一班人也成为和当权者相抗衡的一股政治力量，被称为“东林党”。与东林党公开作对的是万历二十二年入阁的首辅沈一贯。沈一贯是浙江宁波人，平素为人圆滑，政治手段老辣，尤其善于逢迎神宗旨意，拼命维护朝廷。他联合了出任京官的浙江籍人氏，互相呼应，攻击东林党人，被称为“浙党”。“浙党”与“东林党”，是万历年间两个最大的党派。此外，还有依附于“浙党”的“楚党”、“齐党”，以及“昆（江苏昆山）党”、“宣（安徽宣城）党”等等以同乡关系结成的党帮。这些党派互相倾轧、互相争夺。其中，以“浙党”为首的、由许多党派结成的“邪党”，依附朝廷，攻击东林党，使这场斗争的双方成了当时最大的两股政治势力。这两股势力的矛盾和斗争，随着政治危机的加深而愈演愈烈，势如水火。
那时的党争，在“京察”问题上表现得最为激烈。“京察”是明朝考核京官的制度，每六年举行一次。京察中，根据官员的政绩和品行，分别给予升降、罢官等奖惩，凡因此被罢官的，终身不再起用。所以，各党都充分利用京察作为排挤打击对立党派的手段。万历三十三年，东林党人都御史温纯和吏部侍郎杨时乔主持京察，借机将浙党官员钱梦庚、钟兆斗等贬谪。沈一贯得知十分恼怒，一面将京察的奏疏扣住不发，一面上疏神宗，弹劾温、杨及其同党。到了万历三十九年，齐、楚、浙党主持南京的京察，大肆斥逐东林党人。对于这一切，神宗几乎都不大过问，有关的奏疏，也大半“留中”，甚至听凭有关机构自行处置。
万历朝中后期，政治极端腐败，神宗的挥霍无度、横征暴敛，加上水、旱、蝗之灾连年不断，百姓穷困，搞得国家财政枯竭，民怨沸腾，尤其是矿监税使肆无忌惮地压榨，更使人民的反抗情绪如干柴烈火，反抗斗争遍及全国。万历二十七年（公元1599年）四月，山东临清最先爆发了反对横征暴敛的斗争，矛头指向税使马堂。马堂是天津的税监，兼管临清税务。他不仅苛征重敛，而且公开抢劫财物，搞得远近没有集市，激起众怒。数千人齐聚税署说理，马堂却下令镇压。愤怒的人群冲进衙门，焚毁税署，杀伤马堂爪牙多人，并将其本人赶跑。第二年，税使陈奉到湖广征税，敲诈恐吓，破门抢劫，无恶不做，导致民变。数万群众将陈奉衙署团团围住，吓得陈奉躲到楚王府，愤怒的民众火烧官署，将为虎作伥的爪牙陈文登等16人投进滔滔长江。万历二十九年（公元1601年），江南爆发了一次明朝末年最有声势、组织最严密的反矿监税使斗争。著名丝织业城市苏州的数以千计手工业丝织工人，被税使孙隆压榨勒索得纷纷失业，加上当地又发生水灾，生计十分困难。六月初三日，织工葛贤在忍无可忍的情况下，带头暴动，高喊：“宁可拼死，不杀恶棍，不逐孙隆，誓不罢休！”市民们闻风响应，很快聚集了2000多人。然后分成六队，每队一人带领，以摇芭蕉扇为号，一路浩浩荡荡向税署冲击，中途参加的群众不计其数。暴动的民众群情激愤，他们包围了孙隆衙署后，用乱石打死他的随从黄建节，将抓住的其他五六个爪牙，捆绑手足，投进河里，并将恶棍汤莘的家放火烧毁。孙隆吓得丧魂落魄，改易便服，爬墙逃脱。万历三十年后，城乡人民和前线军兵的反抗斗争日益增多。那时候，江西上饶、景德镇，云南腾越，福建漳州等地民众暴动的奏表，每次都急如星火地送到神宗手里，而几乎每次，又都被他留中。因神宗知道兵部自会依律派兵镇压，他也比别人更清楚，造成这种局面的罪魁，其实是他自己。那恶名远播的“采榷”，那不理朝政的做法，都无一例外地自蹈死地，将大明王朝推入风雨飘摇之中。
然而，更为直接的威胁，却来自神宗最初一无所知、直到万历四十四年始觉骇然的北都边陲。这一年，早就窥视大明江山的努尔哈赤，在统一了大部分女真族部落之后，于赫图阿拉称汗，国号大金，年号天命，历史上称为后金。他本人被贝勒、大臣们尊为“覆育列国英明皇帝”。从此，脱离过去与明朝的隶属关系，公开与其为敌。万历四十六年四月，努尔哈赤以杀祖杀父之仇等“七大恨”告天，誓师伐明。
这一年的春天与以往没什么两样，御花园里照旧桃红柳绿。庸懒倦怠的神宗，仍然不觉大祸将至，对边将和兵部、吏部的告急不予理睬。四月二十一日，抚顺被努尔哈赤攻克，守城将士战死上万人，告急的羽书，一天数十次地传来，神宗这才着了慌，并下决心要与努尔哈赤决一死战。第二年二月，神宗命兵部调集了近9万人的兵力，连同1万多朝鲜兵，约计10余万人，号称47万大军，由辽东经略杨镐指挥，企图将后金一举歼灭。然而户部却疏告兵饷缺300万两银子，请求从大内存银中调拨。当时的大内银库，每年增加金花银120万两，所以内币十分充足。但是，神宗向来都是视内库为私库的，自己掏钱用来给国家去打仗，这在一个小商人看来实在是太划不来了，所以他坚决不同意。无奈，户部只好自己去东拼西凑。而真正令人啼笑皆非的是，虽然请求拨款百呼不应，但建议加派却朝奏夕可。万历四十六年八月，户部尚书李汝华疏请增加赋税，九月，神宗就下令追加天下田赋，每亩加征银3.5厘。第二年十二月，以大军反击，急需军饷为由，又决定每亩再增征3.5厘。到了万历四十八年三月，竟决定再次追加，每亩增征银2厘。这样，三年三增，因此成为岁额，累计每亩净增已达9厘，年田赋增征总额为520万余两。许多农民因此被夺去土地，流离失所，怨声载道，终于导致后院起火，山东、河南等地农民暴动接连不断。
万历四十七年二月底，明军终于调集到辽东前线，然后兵分四路合围努尔哈赤主力。努尔哈赤采用诱敌深入，凭尔几路来我只一路去的方针，集中优势兵力，只几个回合下来，打得明军损兵4.6万余人，折将300余员，被迫撤出辽东。这就是历史上著名的“萨尔浒之战”。萨尔浒战役后，后金与明王朝的力量对比发生了重大变化，后金的军事力量大大增强，由战略防御转入战略进攻。当年，后金兵又攻取开原、铁岭等地。10万铁蹄踏过辽东大地，直逼大明王朝的莽莽边墙。
神宗被深深地震动了。萨尔浒的失利，将亡国的威胁明白无误地推到了神宗面前，他感到从未有过的困顿和凄凉。不久，就染上病症。拖了一年多，到万历四十八年（公元1620年）七月，神宗的病情突然加重，半个多月不思饮食。他深知将一病不起，便召英国公张惟贤、大学士方从哲和各部尚书等人到弘德殿，托付他们勤于职守，辅佐常洛。二十一日，神宗以58岁未老之身，一命归天。此后不久，被召诸臣出示万历遗诏，大意是说：“因为有病。朕多年来只顾静养，很少赴郊庙早朝，奏疏多为留中，官员缺了不补，加上矿税繁兴，征调四出，搞得民生艰难、内外交困，日思夜想，不胜追悔，刚想改革，却一病不起，只好有赖后人了，皇太子常洛可嗣皇帝位。”然而，这一切无论是死后钓誉，还是真心感悟，都为时太晚了。明王朝已经衰朽到无以复加的地步。万历身后仅第7年（熹宗天启七年，公元1627年），陕西灾民暴动，揭开了明末全国农民大起义的序幕。