萧赜是萧道成长子，元嘉十七年（公元440年）生于建康。据说他出生的那天夜里，祖母和母亲梦见有龙踞于屋上，故小名叫龙儿。萧赜43岁时继帝位，称武帝，在位12年，54岁逝世。
宋明帝即位后，江州刺史、晋安王刘子勋由邓琬作主起兵造反，一时全国响应，四方兵起。当时，萧赜只有20多岁，担任赣县县令。赣县属南康郡管辖，南康郡又是江州的下属郡，故赣县正处于动乱的中心。南康相沈肃之屡命萧赜举兵响应刘子勋起事，但都遭到拒绝。沈肃之见他敢拒不从命，大怒，下令将他押入郡狱。
萧赜被关在郡狱，正在他焦虑之际，族人萧欣祖和门客桓康率众破狱将他救出来。沈肃之闻讯后速率数百人前来追赶，萧赜毫无惧色，指挥众人拼力击败追兵，生擒沈肃之，斩敌百余人。然后，率部曲百余人正式举兵响应朝廷之命。后来，众至3000人，攻下南康郡。
明帝平定刘子勋之乱后，萧赜与父亲萧道成都因效忠朝廷立下军功而加官进爵。萧赜也在这次动乱中初露锋芒，显露出卓越的政治敏锐和军事才能。
萧道成乘刘宋皇室骨肉相残之机逐渐掌握朝政后，萧赜作为父亲的得力助手，被委以重任。沈攸之任荆州刺史，将士勇猛，兵甲精良，他本人又久经战阵，军功卓著，因此萧道成对他甚不放心，秘密严加防范，特派萧赜为晋熙王镇西长史、江夏内史、行郢州事，防备沈攸之。萧赜在郢州修治器械，操练兵马，积极备战。顺帝刘准即位后，萧道成调晋熙王刘燮为扬州刺史，任萧赜为左卫将军，随刘燮返京，并写信给他，嘱咐说：“汝既入朝，当选一文武兼资又汝意合者，委以后事。”萧赜接信，推荐司马柳世隆代替自己，萧道成果然任命柳世隆为长史，行郢州事。萧赜临行前，对柳世隆说：“沈攸之一旦为变，焚烧夏口舟舰，再顺流东下，将不可制服。如果能留沈攸之攻打郢城，必不能猝拔。君为其内，我为其外，内外夹击，必能破敌。”所以，萧赜行至浔阳，接到沈攸之反叛的消息，能那样胸有成竹、指挥有方并非偶然，而是早有准备。后来，沈攸之果然猛攻郢城，遭到了柳世隆的顽强抵抗，30余日未能攻克，后竟至一败涂地，全军覆没。沈攸之的叛乱被平定后，萧赜封闻喜县侯，任江州刺史。以后又随父亲地位的升迁而步步高升。
齐国建立，萧赜为齐世子，以石头城为世子宫，坊省服章一如东宫。萧道成代宋称帝，他被立为太子，成了齐王朝的当然接班人。
建元四年（公元482年）三月，齐高帝萧道成驾崩，萧赜正式登极。第二年改元永明。
萧赜即位之初，面临的第一个大问题，就是如何对待先父留下的旧臣。他当皇帝时已40余岁，年轻时随父创业，立下功劳，有丰富的政治、军事经验，再加上他性情刚严，遇事有主见，有一番干大事的抱负，所以不甘听命于人，也不愿一切都按父亲生前的安排执政。萧道成临终之时，召褚渊、王俭受遗诏辅佐萧赜。这两个人都是谨慎小心之辈，萧赜对他们倒还放心，知他们不会干预朝政，所以尽管褚渊多次因病上表请求辞去顾命之职，他都不准。但对其他先朝的旧臣，萧赜就不能如此宽容了。
吏部尚书江谧在宋末沈攸之反叛时，建议萧道成假黄钺指挥平定叛乱，因而深得萧道成赏识，从此官位通达。萧道成去世后，无遗诏要江谧辅政，他便心怀不满。及萧赜即位，不少大臣都迁升新职，他仍官居旧职，心中更是不悦，常口出诽谤之言。一次，萧赜生病，江谧忙不迭地来到豫章王萧嶷府上，客套一番后，就赤裸裸地试探道：“今至尊患不起之症，太子又非才，不知公有何打算？”萧嶷为人忠厚，与哥哥萧赜关系密切，所以面对江谧的挑拨毫不动心，待萧赜病情好转后，马上报告了江谧的不轨言行。萧赜听后，立即下令江谧改任南东海太守，未及出发，又命御史中丞奏江谧前后罪恶，随后下诏将其赐死。
在先朝旧臣中，萧赜最恨的是告过他黑状的荀伯玉。荀伯玉曾多年跟随萧道成，忠心耿耿，为萧道成所信任，军国大事一言九鼎。他与垣崇祖关系亲密，萧赜即位后，为暂时安抚荀伯玉，对荀伯玉、垣崇祖表面上很重用，不断加官晋爵，荀伯玉累官至散骑常侍，垣崇祖累迁至五兵尚书。永明元年（公元483年）四月，萧赜突然下诏，诬垣崇祖招结江北荒人，欲与荀伯玉共同作乱，派兵收杀二人。
车骑将军张敬儿是萧道成手下的一员得力战将，屡立奇功。萧赜对这位武功卓著而又野心膨胀的粗鲁旧臣早不放心。垣崇祖死后，张敬儿开始惶惶不安，萧赜知后对他更不放心。正巧有人报告，说张敬儿派人与蛮人交易。萧赜怕他举兵为乱，便下了除掉他的决心。一日，萧赜在华林园设八关斋（八关即佛教的八戒），朝臣全都来参加。萧赜端坐上首，果断下令，将张敬儿逮捕入狱。不久，张敬儿与4个儿子同时被杀。
谢超宗与张敬儿是儿女亲家，见张敬儿被杀，心中不满。一日，他去拜见丹阳尹李安民，说：“往年杀韩信，今年杀彭越，不知君有什么打算？”李安民知道谢超宗是在用言激他，故笑而不答，待谢超宗走后，便报告了萧赜，萧赜平常就恨谢超宗轻慢无礼，于是令御史中丞袁彖秦弹谢超宗，然后将其收付廷尉，徙往边地，又于途中赐死。
袁彖在弹劾谢超宗的奏表中，语言不够尖刻，萧赜对此非常不满，又让左丞王逡之奏弹袁彖轻文略奏，挠法容非，免其官，又禁锢10年。
当然萧赜并非一味排斥父亲的重臣，也很巧妙地利用他们，包括死人。对袁粲、沈攸之等人反叛案的处理即是如此。
袁粲、沈攸之都在宋末起兵反萧道成失败而死，萧道成在世时按叛逆罪论处。但由于他们是打着维护宋朝统治的旗帜起事的，社会上很多人对他们忠于旧主的精神很是赞扬，尤其是袁粲，为宋死节，深得世人同情。与此相反，当时的朝廷重臣褚渊却因出卖袁粲而受人鄙视，他的儿子褚贲耻其父失节，在褚渊死后终身不仕，又将南康公的爵位让给弟弟继承，在当时引起极大反响。萧赜深解此情，他也想利用这种忠于旧主、死不改节的精神稳固自己的统治，便于永明元年（公元483年）四月下诏，称“袁粲、刘秉、沈攸之，虽末节不终，而始诚可录”，皆命以礼改葬。后来，萧赜让沈约撰《宋书》，沈约不知该不该立《袁粲传》，便向萧赜请示。萧颐答道：“袁粲是宋世忠臣。”同意为袁粲立传。沈约在书中大篇幅载录宋孝武帝、明帝的一些生活丑事，萧赜见了，对沈约说：“我当年曾在明帝世任职，卿可思讳恶之义。”于是，沈约在书中做了大量删节。萧赜能如此宽容地对待前朝，表现出政治家的大度，因而深得人心。
萧赜性情刚毅，处事果断，很有一番干大事的抱负，即位后立志要使国家富强。他最恨的是奢侈浪费，不喜游宴、雕绮之事。尽管如此，他的后宫里还是有姬妾万余人，他的弟弟、豫章王萧嶷后宫也有千余人，皇宫与王府大宴小席也是接连不断，十分享乐。
萧赜虽能妥善处理袁粲、沈攸之一案，但却用人不明。萧赜为镇西长史时，宋世府主簿王晏对他百般阿谀奉承，得到信任。萧赜为太子，王晏为中庶子。后来萧赜得罪了父皇萧道成，王晏怕连累自己，便称病不见萧赜，自动与他疏远。萧赜即皇位后，不但不怪罪王晏，反而信任如旧，先是任命其为丹阳尹，后又让其出任江州刺史，因王晏不愿离开京师，又留其任吏部尚书，二人朝夕都要见面，议论朝事，朝中大臣虽对王晏这种人很看不起，但因皇上器重，所以连萧嶷、王俭等王公大臣都屈尊降贵接待他。永明七年（公元489年），王俭去世。礼官欲依东晋丞相王导故事，谥王俭为“文献”。王晏平日与王俭不和，便对萧赜说：“晋世王导得此谥，但宋氏以来，不加于皇室以外之姓。”萧赜听后，便取消了此谥，改谥“文宪”。萧赜又欲以王奂为尚书令，征求王晏的意见。王晏与王奂关系不睦，就又在萧赜面前献计说：“柳世隆有勋望，恐不宜在王奂之后。”萧赜对他是言听计从，果然以柳世隆为尚书令，以王奂为尚书左仆射。
另外深得萧赜亲信的是几位出身微贱的小人，如中书通事舍人茹法亮、吕文显，外监吕文度等。茹法亮等人无法无天、营私舞弊的行为，引得人们痛恨、反感，但由于萧赜对他们大加纵容，别人也不敢反对指责。
不过，比起前朝的父子、兄弟仇杀来，萧赜牢记父亲临终之言，颇能顾及骨肉亲情。一日，萧赜见一份奏章，密报长沙王萧晃从南徐州罢职还都，私载数百人的器仗，被禁司发觉后，全部投入江中。萧赜曾明令禁止诸王蓄积私仗，诸王在京都，只准置捉刀左右40人。今见萧晃敢违背命令，不禁大怒，欲纠之以法。豫章王萧嶷闻讯后急忙入见萧赜，一见面便跪下行礼，痛哭流涕道：“萧晃之罪诚不足宥。愿陛下看在先朝的面子上宽恕白象。”萧赜听他提起父亲，又叫萧晃的小字白象，骨肉之情油然而生，也忍不住低首垂泣。
萧赜弟兄19人，他为老大，老二萧嶷是他同母弟。兄弟二人自幼和睦，亲密无间。父亲萧道成见萧嶷处事稳重，有容人之量，曾想以他代替太子萧赜，但萧嶷毫无夺位之心，依然恭悌尽礼对待萧赜，故萧赜即位后，两人友爱更深。按照制度，诸王入见皇上必须衣冠整齐，萧赜特准萧嶷参加内宫曲宴时，可穿白服裙帽。萧嶷为人谨慎，虑位高权重，常思自退，待萧赜也是恭谨忠笃，尽君臣之礼，只有萧赜亲幸府第，才身着白服乌纱帽侍宴。所以萧赜对他最放心。
萧晃是萧道成第四子，少有武力，爱好武饰。宋末，荆州刺史沈攸之举兵反时，萧晃身着盔甲，带领众多武装卫士，浩浩荡荡在街上骑马巡行，非常威风。萧道成即位后，萧晃在豫州刺史任上，每要处理政务，辄受典签的制约，萧晃一怒之下杀了典签。这件事深深激怒了萧道成，亲自下诏杖责萧晃，从此以后也不再喜欢他了。萧道成临终时，嘱咐萧赜，只能让萧晃在靠近京师的地方任职，勿令远出，以利控制。所以萧赜即位后，先任萧晃为南徐州刺史，继而又征他入京，结果就发生了私带甲仗入京之事。由于萧嶷再三为萧晃说情，萧赜也想起父皇临终时的告诫，于是赦免萧晃之罪。从此一直到永明八年（公元490年）萧晃去世，萧赜都无害他之意，但也不见亲宠，再未让其到京师以外的地方任职。
永明八年（公元490年）八月，荆州府僚佐们密报荆州刺史、巴东王萧子响私作锦袍等物，准备与蛮人交易器仗。萧子响是萧赜第四子，小时候因萧嶷无子，出继给了萧嶷。后来萧嶷虽有了亲儿子，仍上表请求留子响为自己的嫡长子，萧赜准许，又特别关照子响可以享受见诸王不致敬的待遇。虽然如此，因已出继，车辆服装皆不同于其他皇子。萧子响性情暴躁，每入朝时，一想起自己与别的皇子待遇不同就忿怒不已，用拳猛力敲击车壁。萧赜知后，不忍儿子受委屈，特令其车服与诸皇子相同。永明六年（公元488年），萧子响被封为巴东王。七年，任荆州刺史。萧子响自幼勇力绝人，好武，喜欢各种武器，故有欲与蛮人交易器杖之事。萧赜很了解这个自幼好武的儿子，觉得他不是那种有野心的人。为了弄清事情真相，先派人前去精加检校。不料，他很快又得到消息：萧子响得知朝廷派人调查自己与蛮人交易的事，便把长史刘寅、典签吴修之等8人叫去质询，一怒之下，竟然把8人全都杀死了！
萧赜闻讯，又惊又气，对众臣说：“子响反了！”随即派卫尉胡谐之、游击将军尹略、中书舍人茹法亮率精兵数百人前去荆州检捕群小。又嘱咐说：“子响若束手自归，可全其性命。”萧子响闻讯，频频派使者联络表白，又杀牛准备丰盛的酒菜慰劳台军（即禁卫军）。尹略等人既不容解释，不准进宫，又出言相讥，倾倒酒食。萧子响忍无可忍，率所养勇士和州府兵2000人出城，他自与百余人操万钧弩，宿江堤上。第二天，府州兵与台军交战，萧子响在堤上发弩射击，台军大败，尹略战死，胡谐之等乘单艇逃回建康。
萧赜见萧子响竟敢公然动兵，非常气恼，又派丹阳尹萧顺之将兵继至。太子萧长懋平常很忌恨萧子响，便在萧顺之出发前秘密传谕，要他在外面处死萧子响。萧子响带白衣左右30人乘小船赴建康，途中遇到带兵前来的萧顺之。子响欲申明理由，萧顺之不听，于射堂将其缢杀。
萧子响临死前亲笔给父亲写信，陈说了自己的委屈，并表示：为了使齐代无杀子之讥，自己免逆父之谤，甘愿自杀。读着儿子的绝命书，萧赜的心里十分难过。但他见到有司奏请绝萧子响宗属之籍、削爵士、易姓氏的报告，还是准奏了。
到了晚年，萧赜深为接班人的事所困扰。
萧赜不到20岁就生下了长子萧长懋，这孩子最受爷爷萧道成的喜爱。萧赜为了培养萧长懋，还曾让他慰劳将帅，接触军旅。后又把他送回京师，跟随在萧道成身
边。那时，萧道成初创大业，特别重视嫡嗣，见到长子长孙，高兴异常，常令他与文武宾客相往来，又命令荀伯玉：“我出行之日，城中军队悉受长懋节度。我在京城，内外值防与诸门防卫也由长懋负责。”萧道成代宋称帝之前，萧赜从雍州还京。因襄阳是军事重镇，特让萧长懋代父任雍州刺史。
萧道成即皇位后，封萧长懋为南郡王。江南诸朝历代未有嫡皇孙封王，萧道成开此先例，足见对长孙的宠爱。
萧赜即位，立萧长懋为太子。长懋爱好文义，礼接文士，蓄养武人，亲信之徒布在朝廷。萧赜又常把狱讼交给他处理。萧赜到晚年好宴游，将尚书曹事亦分送给太子省视，太子由此威著内外。
萧长懋生性颇喜奢丽，东官的殿堂皆雕饰绮丽超过了皇宫。一次，萧赜到豫章王萧嶷宅第去，回来时路过太子东宫，只见宫城气势宏伟，规模庞大，不觉大吃一惊，进而又想到如此壮丽的宫室，恐怕全京师的人都见到了，惟有自己被蒙在鼓里，全然不知，没想到太子竟如此胆大妄为，朝野百僚又如此惧怕太子，欺瞒自己。萧赜只觉得一股子火气直冲脑门，厉声喝令：“监作主帅是谁？给我收捕下狱！”萧长懋听说父亲动怒，惶惶不知所措，急令部下掩藏罪证。萧赜对太子的所作所为，既恼火又伤心，狠狠地将他责备了一通。
萧长懋身体过于肥胖，所以很少出外游玩，整日呆在东宫。为取乐解闷，他常和部下在宫内玩弄羽仪，制造只有皇帝才有资格乘坐的辇及乘舆。东宫与皇宫近在咫尺，而萧赜连一点风声都未听到。
永明十一年（公元493年）正月，萧赜接到报告，太子病倒了，便亲到东宫探视。不久，太子病逝。萧赜亲往东宫，痛哭尽哀。下诏准太子穿衮冕之服举行葬礼，谥曰“文惠”。
文惠太子死后，绝大部分人都认为帝位继承人将是竟陵王萧子良。萧子良是萧赜次子，与文惠太子同为皇后所生。他自宋末以来，便跟随父亲踏入仕途，经受政治、军事的各种熏陶。齐世，官居高位，多年任宰相，成为父亲的得力助手，深受宠爱。他思贤若渴，礼接下士，一时人才云集，八方幅辏。按萧子良的政治经验和威望，被立为继承人似乎不成问题，但结果却大出人们所料。原来，萧赜在太子死后仔细检视东宫，发现了太子违反制度的服仪羽仪，大怒。又因萧子良与太子友悌，知情不报，连萧子良也嫌责起来。
经过反复考虑，当年四月，萧赜正式立文惠太子的长子、南郡王萧昭业为皇太孙，东宫文武全改为太孙官属。
七月，萧赜病重，诏萧子良带甲仗入延昌殿侍奉医药。又虑朝野闻讯忧惶，人心不稳，乃硬撑着病体，召乐府奏乐。临终之时，萧赜慢慢睁开了双眼，吃力地扫视了一下周围的人们，气喘吁吁地问：“太孙在哪里？”左右忙答：“太孙尚在殿外。”萧赜定了定神，一字一顿地说：“宣太孙入殿，东宫甲仗随之。”说完，微闭双目静待。不一会儿，太孙萧昭业匆匆赶到，萧赜伸出手，颤巍巍地拉住太孙，用尽全身气力说了句：“若忆翁，当好作！”又看了看次子萧子良，点点头，随后平静地死去，终年54岁。谥曰“武皇帝”，庙号“世祖”。葬于景安陵。