晋武帝司马炎总共生了25个儿子，司马炽是最小的一个。武帝临死前一年，将他封为豫章王。八王之乱期间，他洁身自好，不问世事，闭门读书，专心于史籍，因而颇有声望。永兴元年（公元304年）十二月，河间王司马颙废掉皇太弟成都王司马颖时，武帝25子已仅剩4人，司马颖被废，司马颙只能在吴王司马晏和司马炽中挑选一个，司马晏庸碌无才，于是就立了司马炽为皇太弟，作为法定接班人。
光熙元年（公元306年）十一月，惠帝食饼中毒身亡，司马炽继位。
怀帝即位之初，遵照旧制，在太极殿东堂听政，每次朝会，都要和群臣讨论各种国家大事，考证经史典籍，因而颇得好评。许多大臣说：“今日复见武帝之世矣！”但治乱世，需要有拨乱反正的大才，怀帝虽然为人正派，谦虚谨慎，精通经史，却缺乏实际的统治经验和魄力，因此，不可能力挽狂澜，扭转已经混乱不堪的政局。
这时，动乱正在全国各地继续发展。怀帝即位的当年，琅邪王司马睿以安东将军、都督扬州江南诸军事的身份，从下邳移镇建业（今江苏南京），开始在江南发展和巩固自己的势力。已经大量进入中原地区的匈奴、鲜卑、羯、氐、羌等少数民族不甘心忍受晋朝贵族官僚的压迫，也纷纷起来反抗。汲桑和羯族石勒起兵攻破了邺城，晋兖州刺史苟晞过大小30多次战争，死了1万多人，才将他们打败。朝中是东海王太傅司马越专权，怀帝并无多大实际权力。
怀帝即位的第二年（公元308年）十月，匈奴族刘渊又在平阳（今山西临汾）称帝，公然和晋朝皇帝唱起了对台戏。石勒和王弥在起兵失败后，先后投奔了刘渊，并且迅速恢复了活力。石勒的军队在永嘉三年（公元309年）已发展到10万多人，几次兵临洛阳，几乎破城。
永嘉四年（公元310年）十月，洛阳再次遭到刘曜、王弥、石勒军队的攻掠，缺兵少粮，形势恶化。司马越不得不发羽檄征调四方之兵入援京师，怀帝也亲自叮咛派出去的使臣：“告诉他们，马上发兵还有救，晚了就来不及了。”然而，一则是司马越的专权行径，早已使朝野上下大失所望；二则是各地方正自顾不暇，因此，竟没有一个发兵到洛阳来。
永嘉五年（公元311年）二月，曾经受到司马越排挤的苟晞发出檄文，历数司马越罪状，声讨司马越。怀帝早就讨厌司马越专权，尤其是留守洛阳的司马越亲信何伦等人，专事抄掠王公贵族，逼辱公主，无恶不作，人人憎恨。苟晞既然敢于出头，怀帝自是求之不得，便秘密赐予手诏，命他讨伐司马越。双方多次文书来往，司马越不免有所风闻，便派骑兵在成皋一带巡逻，果然截获了苟晞所派的使臣和怀帝诏书。于是，双方公开交战。司马越忧愤成疾，于三月间死于项城（今河南沈丘）。部将王衍等率兵带着司马越的尸体返回东海封国安葬。四月间，队伍行至苦县（今河南鹿邑）的宁平城（今河南郸城县东北），被石勒率轻骑追上，石勒以骑兵围而射之，晋军将士自相践踏，王公士庶10余万人无一幸免。石勒将司马越剖棺焚尸，扬扬得意地说：“此人乱天下，我为天下人报仇！”司马越是八王中最后出来专权的一个，他大概没有想到，死后还要受辱，比之先死诸王，命运更加悲惨。
留守洛阳的何伦等人得知司马越死去，急忙带司马毗和宗室48王向东海封国撤退，中途也被石勒消灭。
洛阳城由于几遭兵灾洗劫，城内粮草早已抢掠一空，这时已经到了人吃人的程度，百官也逃走了十之八九。怀帝也想出逃，可是既无卫队，又无船只，只得在左右侍从引导下，徒步走出西掖门，却遭到盗贼的洗劫，无法继续前行，不得不返回宫中。
六月中，刘曜、王弥、石勒联军又攻陷洛阳，俘怀帝并纵兵大掠，杀人3万，掘晋诸帝陵墓，焚毁宫殿官府，使魏晋以来花费无数民力和资财，经过近百年的努力才建设起来的这个庞大城市，又一次化为灰烬。
怀帝司马炽被送往平阳（今山西临汾），汉主刘聪封他为左光禄大夫、平阿公。第二年（公元312年）二月，又改封为会稽郡公，加仪同三司。刘聪志得意满地对司马炽说：“你当豫章王的时候，我和王济去拜访你，王济曾当你的面大大表扬了我一通。你说早就听说我的大名了，还送给我柘木做的弓和银制的砚，你还记得吗？”司马炽一付奴相地说：“臣怎么敢忘呢！可惜当时没能早识龙颜！”刘聪又问：“你家骨肉兄弟为什么要如此自相残杀？”司马炽媚态十足地说：“大汉将要应天受命，所以为陛下自动扫除，此乃天意，非人力所能挽回。何况，臣家里要是都能和睦相处，守住武帝创下的基业，陛下又怎么能得到它呢！”这番奉承话刘聪自然听得高兴，于是，将自己宠幸的女子之一小刘贵人赏给司马炽为妻。
永嘉七年（公元313年）正月初一，汉主刘聪在光极殿大宴群臣，让司马炽穿着青衣给大家斟酒。晋旧臣庾珉等见怀帝遭受此等侮辱，伤心得号啕大哭起来，刘聪十分恼火。到了二月初一，便将晋旧臣庚珉等10余人全部杀害，怀帝司马炽亦被毒死，时年30岁。