刘备，字玄德，涿郡涿县人，是汉景帝的儿子中山靖王刘胜的后代。刘备的祖父、父亲都曾在州郡作官。可是，因父亲去世早，刘备从小就和母亲一起生活，家境贫寒，平日以贩鞋织席维持生计。
刘备从小就怀有大志。他曾和同宗族的儿童们在大桑树底下玩耍，刘备说：“我将来一定要乘上有真正篷盖的天子之车。”
东汉灵帝光和七年（公元184年）爆发的黄巾大起义，给刘备发展势力提供了一个机遇。当时，东汉朝廷派大军镇压起义军，各地的军阀豪强也纷纷拉起人马，以镇压义军为名，抢占地盘，扩充实力。刘备也趁机拉起一支乡勇，参加了镇压起义军的行列。这时，河东解县（今山西运城）人关羽，同郡人张飞也来投奔刘备。刘备把关、张两人当成左膀右臂，三人形影不离，晚上睡觉也在一床，像兄弟般亲密。刘备因镇压义军“有功”，被朝廷任命为安喜县（今河北定县东）尉。
不久，朝廷颁布诏书，要考核因军功而提拔任命的官吏，如有不称职，就要淘汰。涿郡太守派督邮巡视各县，督察官吏。督邮来到安喜因刘备未送贿赂，要将他撤职。刘备听说自己将被遣散，十分愤恨。他回到自己官署，率领一群吏卒，冲到督邮住处，大声喝道：“我奉太守密令，收捕督邮！”说罢，率人将督邮从床上提起，捆绑完毕，便押着他率着自己的人马向外走去。将要出县界时，刘备将督邮绑在树上，用马鞭狠狠地抽打了百余下，仍不解气，要杀了他，吓得督邮求饶不止。刘备便将自己作官的印绶挂在督邮脖子上，率众弃官而去。
后来，刘备投奔早年的同窗好友，幽州军阀公孙瓒，瓒让他试守平原县令，不久，又领平原国相。当时，天下大乱，人民饥寒交迫，流离失所，许多有才能之士也被迫抛弃家园，颠沛流离。刘备尽管官职不高，但他却能对外防御寇难，内部聚集粮物，对一些暂无安身立命之所的人士，刘备与他们同席而坐，同盘而食，推心置腹，肝胆相照。因此甚得民心，附近民众及各方人士纷纷来投奔依附他。
这时，群雄逐鹿中原，各地军阀混战不已。袁绍攻公孙瓒，曹操又攻徐州牧陶谦。陶谦派人向公孙瓒告急，公孙瓒遂派刘备前往徐州（今苏北鲁东南一带）援救陶谦。这时刘备共有士兵千余人和饥民几千人。陶谦见刘备兵力不多，就给了他四千兵士，又表刘备为豫州（今豫东皖北一带）刺史，屯驻小沛（今江苏沛县）。后来，陶谦病重，临终时对部下麋竺说：“除了刘备，没有人能使徐州安定。”陶谦一死，麋竺就率领徐州人士前往小沛迎接刘备。刘备再三推让，最后终于接管了徐州，第一次跻身于大军阀之列。刘备占有徐州，近在寿春（今安徽寿县）的袁术十分不满，遣兵进攻刘备。刘备与袁军相持不下，袁术又勾结吕布，指使吕布袭击刘备的后方下邳（今江苏睢宁西北）。这吕布原来和刘备是故交，字奉先，气力过人，弓马娴熟，有万夫不当之勇，号飞将。他又长得一表人才，骑一匹日行千里的赤兔马，人们都说：“人中吕布，马中赤兔。”但吕布有勇无谋，反复无常，不过是一介武夫。他起初依附丁原，后又杀丁原而依附董卓，拜董卓为义父。后来，又亲手杀死董卓，拥兵自重。因他暴戾无常，又无良策，不久兵败，依附刘备。吕布请刘备端坐在自己妻子的床边，令妻子拜见。又命人准备酒食，与刘备畅饮。席间吕布口出狂言，呼刘备为弟。刘备知吕布反复无常，见他又出言不逊，表面不露声色而内心十分厌恶。后来，吕布收集余众，引兵他去。现在吕布见有利可取，便不顾前谊，袭取下邳。陶谦故将曹豹，因与督守下邳的张飞不和，听说张飞要杀他，便招来吕布，举城叛降。吕布乘机攻取下邳，张飞败走，吕布掠得刘备妻子家属。刘备听说后方失守，连忙带兵返回，遭吕布截击，兵众溃散，刘备无奈，只得称降，暂时依附吕布。吕布大喜，遂自称徐州刺史，将刘备家属归还，又派刘备进驻小沛。
刘备返回小沛，兵士渐渐增至万余人。这又引起吕布的不安和嫉恨，吕布又亲自带兵攻打刘备，刘备被迫应战，旋即战败，只得投奔曹操。曹操举荐刘备为豫州牧。因而史称刘备为刘豫州。这虽是个虚衔，却给刘备带来了声望。曹操给了刘备许多士兵和军粮，让他再去小沛一带收集余众，出击吕布。吕布又派大将高顺攻打刘备。曹操派夏侯惇救援，都被高顺打败，又把刘备的妻子掠去。于是曹操亲自率领大军前往，将吕布擒住。吕布向曹操告饶说：“曹公所怕的不过是吕布，现在我已归顺，天下不必忧虑。您统帅步军，我帮您统率骑兵，何愁天下不平定？”说得曹操也有些心动。刘备说：“曹公难道忘了吕布是怎样侍奉丁原和董卓的吗？”曹操点首称是，于是将吕布缢杀。曹军得胜后，刘备跟随曹操到许昌（今河南许昌东），曹操又上表推举刘备为左将军。
许昌本来很残破，自汉献帝建安元年（公元196年）曹操挟持汉献帝至此，作为都城，渐具规模。刘备来许昌后不久，就感觉到一种紧张的气氛。原来，汉献帝及其岳父车骑将军董承，因不满曹操专权，正与将军吴子兰、王子服等人密谋诛杀曹操。这些人听说刘备已来许昌，十分高兴，找了个机会，邀刘备密谈，刘备是汉帝宗室，自然一拍即合，随即答应参与其事，并从董承手中接过了汉献帝以衣襟书写的手诏。
但刘备处事极其慎重，曹操虽然表面厚待刘备，对他十分尊重，出去同坐一车，居内同座一席，实际上却很不放心，经常派人加以监视。刘备知道曹操提防自己，便深居简出，闭门谢客，不参与其他人的活动。有时，刘备还在院子里刨地种菜，浇水捉虫，乐此不倦，一副悠然自得，胸无大志的样子。一次，曹操请刘备喝酒，谈论天下英雄。刘备说：“袁绍或许算是一个英雄吧！”曹操却从容不迫地笑着对刘备说：“现在天下英雄只有你和我。袁绍之流，不算英雄。”刘备一听曹操把自己说成是英雄，误以为密谋泄露，不觉大吃一惊，手中筷子惊落在地。恰巧，这时天上响过一阵雷声，刘备灵机一动，俯身拾起筷子，不慌不忙地对曹操说：“圣人说：‘惊雷烈风会使人惊惶变色’，这话讲得真有道理，雷震之威，想不到如此厉害！”巧妙地将自己的不慎过失掩饰过去了。曹操如此聪明，竟然也丝毫未感到怀疑。
刘备等人也知道曹操不能长期容纳自己，早晚要将自己杀掉，因而也密做准备。正巧，袁术因被曹军打败，想经徐州北上投奔其兄袁绍。曹操不愿他俩联合，准备派兵截击。刘备趁机请求前往。曹操未加考虑，随口答应，刘备立即将兵脱离曹操而去。郭嘉、程昱等人听说此事，连忙来见曹操，大声说道：“主公不可放刘备出去！刘备出去后必然叛变作乱！”曹操一听，后悔起来，马上派人追赶刘备，但刘备已走得无影无踪了。
刘备一到徐州就袭杀了徐州刺史车胄，将献帝诛曹操的诏书公之于世，公开打起了反曹旗帜。附近几个郡县，也都背叛曹操，归附刘备。曹操随即作出反应，马上派兵攻打刘备，但未能取胜。
汉献帝建安五年（公元200年），董承等人谋杀曹操的计划泄露，曹操将他们全部杀死。曹操听说刘备也参预了其事，大为恼火。决定亲自带兵征讨刘备。
刘备以为曹操正全力对付袁绍，不会亲自带兵前来，没有防备。听说曹操已来，不太相信，亲自带领数十骑外出观察。望见远处尘雾弥漫，旌旗蔽日，大吃一惊，估计自己没抵抗的实力，便下令退却，投奔袁绍。他的妻子来不及逃跑，又被曹操俘获。镇守下邳的关羽，抵挡不住曹军的猛烈进攻，只得投降。
袁绍听说刘备被曹操打败，来投奔自己，十分高兴，以为又添了一个对抗曹操的帮手，马上派军前去迎接。1个多月后，刘备散失的部众渐来会集，力量渐渐恢复。
袁绍依仗优势兵力继续进攻曹操，与曹军相持在官渡（今河南中谋县附近）。袁绍派刘备率部众袭击曹操的后方。这时，关羽离开曹操重新逃归刘备，张飞也回归了。刘备见关、张两将回来，大为高兴，遂率军进攻许昌。后来，听说袁绍在官渡全军溃败，刘备遂南下，投奔荆州太守刘表。
刘表好谋无断，虽然拥兵10万，但无所作为。见刘备前来投奔，表面非常客气，内心却十分猜忌。他让刘备屯驻新野（今河南新野）防备曹军南下。
长期以来，刘备没有固定的地盘，经常寄人篱下，先后依附公孙瓒、陶谦、曹操、袁绍、刘表等人，四处奔波，颠沛流离，十分狼狈。徐州两次得而复失，南北征战接连失败。主要原因是刘备实力不足，无法与势力雄厚的大军阀曹操等人抗衡，再者，刘备知自己虽有关羽、张飞等几员猛将，但缺乏才能出众的军师谋主。因此，刘备渴慕贤才奇士辅佐自己。
后来，徐庶前来投奔刘备。刘备十分器重徐庶，又请徐庶再推荐一位贤士。徐庶说：“诸葛亮，乃卧龙先生，主公可愿见他？”刘备听说诸葛亮，忙说：“愿意，愿意！请您把他请来！”徐庶说：“此人可去拜访，不能请他委屈前来，请主公屈尊去拜访他。”
刘备打听到诸葛亮的住地后，便率关羽、张飞等随从前去拜访，众人来到了一处茅舍前，经询问，方知诸葛亮外出未归。关、张二人稍感沮丧，刘备却毫无苦色。第二次，刘备等人又专程拜见诸葛亮，竟又未见到。关羽、张飞等人颇为不满，刘备却对他们说：“此次未见，下次再来。”关、张二人更不高兴，嘴里嘟哝不停。第三次，刘备终于见到了诸葛亮。
这就是有名的三顾茅庐，历来被人们传为礼贤下士的美谈。刘备三顾茅庐，精诚所至，使诸葛亮大为感动。二人一见如故，相见恨晚。刘备虚心请教天下之事，诸葛亮便将自己对时局的精辟见解毫无保留地对刘备倾说。诸葛亮分析了曹、孙、刘当时各自占有的天时、地利与人和因素，提出了占荆襄、夺益州三分天下的战略，这就是历史上有名的《隆中对》。刘备听罢这一分析，心悦诚服，连声说道：“讲得好！说得对！”于是，刘备便请诸葛亮一同出山，辅佐他成就大业。诸葛亮一来久闻刘备英名，早知刘备乃成大事之人，二来为刘备的诚恳心意所感动，遂同意出山。
从此，刘备就在诸葛亮的忠心辅佐下，按照《隆中对》的计划，开始了他的占据荆益二州、复兴汉室的事业。
东汉建安十三年（公元208年），曹操在统一北方之后，率大军南下进攻刘表，企图夺取荆州。这时，刘表已病危，他召来刘备，打算推荐刘备为荆州刺史。刘备推辞不就。
不久刘表病死，其次子刘琮继任荆州牧。琮软弱无能，听说曹操30万大军将至，吓得魂飞魄散，连忙上表请降，又不敢告诉刘备。刘备听说此事，马上派人询问。此时曹操已至宛城，刘备连忙召集部属商议对策。诸葛亮等人劝刘备攻刘琮，劫持刘琮及荆州官吏士人南至江陵（今湖北江陵一带）。刘备回答：“刘表临死曾将其子托付于我，背信弃义之事，我不能干！否则今后有何面目见刘表！”于是，刘备率众向江陵撤退。
曹操听说江陵存有大量军械粮草，担心被刘备夺去，就舍弃辎重，轻装赶至襄阳。见刘备已经去了江陵，曹操亲率3000精锐骑兵，昼夜兼驰，一日一夜行300多里，于当阳长坂坡（今湖北当阳东北）追上刘备。
刘备没有想到曹军追来如此之速，猝不及防，军队大部被杀散。刘备抛却妻子部属民众，只带领诸葛亮、张飞、赵云等人突围而走。赵云字子龙，常山真定（今河北真定县南）人，举止有度，骁勇异常。他见形势危急，怀抱刘备弱子刘禅，保护着禅母甘夫人，杀出重围。刘备令张飞率20余人断后。张飞见刘备等人已过得河去，将桥拆断，张飞立马横矛，扼住桥头，怒目注视追兵，厉声喝道：“我是张翼德，谁敢来与我决一死战！”声若洪雷，震得曹军肝胆俱裂，无人敢前。刘备等人得以退至夏口（今武汉市）。
曹操占据荆州后，收纳了刘琮的水军，又占领了江陵，缴获了大量军资，声势更大。曹军沿江东下，准备消灭刘备，进而吞并孙权，占领江南。
强敌紧逼，刘备力量单薄，不得不考虑寻找盟友，在东吴鲁肃的建议下，便派诸葛亮去见孙权，劝说他联合抗曹。孙权也早已感到曹军的威胁，曹操曾下书给孙权，声称率80万大军，要与孙权会猎于东吴。东吴群臣噤若寒蝉，纷纷主张投降。只有鲁肃、周瑜主张抵抗。而孙权虽然同意迎战，但仍担心力量不足。听说刘备派诸葛亮来联络，十分高兴。二人商谈极为融洽，孙权同意联合抗曹，遂派鲁肃、周瑜、程普等率水军数万，与刘备一起并力抵抗曹操。
孙刘联军到达赤壁（今湖北武昌县西），与曹军相持。后来，曹操中了周瑜部将黄盖的诈降计，放松了警惕，船只营寨被吴军用火烧毁，孙刘联军乘势进攻，曹军溃败，这就是历史上有名的“赤壁之战”，刘备联合孙权的力量，打败强敌，争取了自己的安全
。
赤壁之战后，刘备立刘表的另一个儿子刘琦为荆州刺史，利用刘表父子在荆州的势力和影响，招抚长江以南的荆州四郡太守，这四个郡，就是武陵（治所在今湖南常德），长沙（治所在今长沙），桂阳（治所在今湖南郴县）和零陵（治所在今湖南零陵）。四郡太守欣然归附，不久，刘琦病死，刘备自称荆州牧，荆州一些文武人才，如黄忠、庞统等人，纷纷聚集在刘备身边。
刘备势力渐增，孙权也不得不另眼看待。孙权想利用刘备对抗曹操，不仅承认了刘备为荆州牧的事实，而且主动将自己的妹妹嫁给了刘备，进一步巩固两人之间的关系。
刘备占有荆州大部，又当上了荆州牧，有了立足之地，但其实力和地盘与曹、孙相比，仍难抗衡。因此，如何进一步增强势力，扩张地盘，便成了当务之急。
当初，诸葛亮在《隆中对》中，就提出占有荆益二州以成帝王之业，刘备占有荆州后，便着手进取益州。
益州，主要是现在的四川，并包括现在的云、贵、甘、陕等省的一部分。这里地域广阔，物产丰富，号称天府之国。益州牧刘璋，是汉朝宗室，懦弱无能，空有贤才而不能用，手下军队纪律极坏又不能禁止，因此，内部危机四伏，全州上下都盼望贤德之人入主益州。
孙权也早就觊觎益州，他曾写信给刘备，邀备一起攻取益州。刘备早想独吞，岂容别人染指？便回信推脱。权遂派孙瑜率水军进夏口，准备越过荆州而入蜀川。刘备立即派关羽守江陵，张飞守秭归，扼住入川之路。孙权看透了刘备的意图，知道难以占先，便将孙瑜召回。
当初曹操打下荆州，刘琮归降，刘璋也极害怕，想归附曹操，便派张松去荆州拜见曹操，谁知曹操对张松十分冷淡，张松极为恼火。不待深谈便辞别曹操，去见刘备。刘备对张松诚恳热情，使张松十分感动。张松回到益州，大谈曹操的坏话，极力赞扬刘备，劝刘璋与刘备联络，恰好这时占据汉中的张鲁进攻益州，刘璋便派法正去见刘备搬救兵。刘备待法正也十分热情，张松和法正见刘备时，刘备向他们询问益州的地理形势、军事力量及其他内部情况，张、法二人都详细陈述，并画了地图送给刘备。这样，刘备对益州的虚实了如指掌。
法正劝刘备说：“以将军的英明才略，刘璋的懦弱无能，还有张松作内应，夺取益州易如反掌。”庞统等人也力劝刘备进取益州。于是刘备决定进川。
刘备让诸葛亮、关羽、赵云等人留守荆州，自己带领庞统、法正等数万人，由水道入蜀。刘备率军来到涪县（今四川绵阳），刘璋也从成都赶来迎接，会见时关系十分友好，欢宴达一百多日。刘璋以米20万斛，战马千匹，战车千辆及其他物资赠与刘备，并将杨怀、高沛之军交刘备指挥，让刘备攻打张鲁。
刘璋日夜盼望刘备为他出击张鲁，刘备却进军至葭萌（今四川广元）便停顿不前，反而做起笼络人心，树立恩德的事来。刘备在葭萌住了一年，借口曹操要进攻孙权和荆州，写信给刘璋，要求回师救荆州，并要刘璋再给1万军队和粮饷。刘璋极不高兴，只给了刘备4000军队，粮草物资也只给了刘备所要数目的一半。刘备借这一事情，激怒其都下说：“我们为益州征讨强敌，将士非常辛苦，而刘璋却如此吝啬，不舍得将仓库里的东西赏给将士，这怎能让我们出力死战呢？”张松在成都听到消息，不辨真假，以为刘备真要撤军，连忙写信给刘备及在备营中的法正，说：“如今大事马上就要成功了，怎么能放弃而去呢？”张松的哥哥，广汉太守张肃知道其弟的谋划。生怕连累自己，就向刘璋告发了。刘璋下令杀死张松，并令各关隘守将，不要再与刘备联系。
刘备见计划已经暴露，立刻杀了刘璋派在身边的杨怀、高沛二将，收编了他们的军队，进占涪城。接着，刘备又攻占绵竹，包围雒城后（今四川广汉），攻了足足一年，方把雒城攻下，军师庞统也在攻城中中箭身亡，攻下雒城后，刘备即率军包围了成都。
这时，诸葛亮也率张飞、赵云等，沿水道入蜀，攻下白帝城、江州（今重庆），前来与刘备会师。
刘备的军队包围成都几十天，刘璋见内外断绝，坚守无望，只得出城投降。刘备攻下成都后，自称益州牧，论功行赏，将府库中金帛分赐将士，又安抚百姓，取消百姓应交纳的钱粮。刘备以诸葛亮为军师将军兼益州太守，全面处理益州政务，跟随入川的文武官员，也都安排了相应的官职。刘备极力注意笼络刘璋的部下，团结益州士人。
吴懿原是刘璋的亲戚，他的妹妹嫁给刘璋的哥哥刘瑁，刘瑁死后，吴懿之妹成了寡妇。刘备又娶她为妻，和吴懿结为亲戚，加以重用。其余董和、李严及受到刘璋排挤的许多人士，刘备都给以适当官职，让他们发挥才能。因此，益州有才有志之士，无不竞相归附刘备，愿意随备建功立业。这样，刘备在益州就逐渐站稳了脚跟，统治很快趋于稳定。
汉中形势险要，是巴蜀的咽喉门户。刘备占领益州后，想招抚盘踞在汉中的张鲁，不想曹操捷足先登，打败张鲁，于建安二十年（公元215年）攻占汉中。这时，丞相主簿司马懿对曹操说：“刘备靠计谋俘虏刘璋，取得益州，蜀地人民尚未真心归附。现在丞相大军攻克汉中，益州震动，如乘胜进军，巴蜀必然土崩瓦解，唾手可得。”曹操说：“人不能贪得无厌，既得陇（汉中一带），又望蜀。”谋士刘晔也劝曹操，但曹操未采纳二人意见，令夏侯渊、张郃、徐晃等人镇守汉中，曹操率大军退回。
夏侯渊、张郃等人驻扎汉中，经常侵犯巴郡边界，进可攻蜀，退可扼住刘备北进之路。刘备很是担心。为解除汉中的威胁，并打开北伐攻魏的通路，东汉建安二十三年（公元218年），刘备亲自率领大军，进兵汉中，留诸葛亮留守成都，负责军需供应。蜀军到达阳平关（今陕西勉县西北），遭夏侯渊、张郃的顽强抵抗，一时难以取胜，急忙驰书诸葛亮速发援兵。诸葛亮深知汉中对蜀的重要性，于是源源不断地调集军队粮草，增援刘备。
双方相持近一年，曹军虽然有小胜，但蜀军锐气不减，刘备毫不动摇。第二年春天，刘备率军渡过沔水，沿定军山（今陕西勉县东南）扎营。定军山是汉中门户，形势险要，蜀军若占据此地，对曹军威胁极大，因此，夏侯渊拼命来抵挡。法正见夏侯渊已不顾一切，对刘备说：“现在可以取胜了。”之后设伏，命老将黄忠居高临下冲出，夏侯渊不及提防，被黄忠杀死，曹军大败。
曹操见汉中告急，亲自带兵救援。刘备听说曹操亲来救援，分析战局，对部下诸将说：“曹操虽然亲自前来，也无能为力，我一定能占领汉中。”刘备收拢部众，据险固守，始终不与曹军交战，双方相持一个多月，曹军粮草不继，毫无进展，士兵纷纷逃亡。曹操既无法取胜，又不愿就此放弃汉中，一时犹豫不决。一天，部将前来请示口令，曹操正在吃饭，看到碗中鸡肋，有感于怀，随口说出：“鸡肋。”主簿杨修听到这一口令，就收拾行装，有人吃惊地问：“这是为何？”杨修说：“鸡肋食之无味，弃之可惜，曹公以鸡肋比作汉中，一定是要班师了。”不久，曹操果然放弃汉中，带兵回长安去了。
刘备遂乘胜占领汉中，又派刘封、孟达等攻占汉中郡东部的房陵（今湖北房县），上庸（今湖北竹山西南）等地，扩展了疆域。此后，在部下的拥戴下，刘备自称汉中王。
刘备势力逐渐强大，引起了孙权的不安，双方争夺的焦点，渐渐集中在荆州这一战略要地上。
荆州南郡本来是孙权借与刘备的，孙权借土地给刘备是为了给曹操树敌，谁想刘备羽翼渐丰，大有吞并山河之势。于是孙权便在刘备攻占益州的第二年，派人向刘备索要南郡。刘备当时正想进取凉州，就推辞说：“等我打下凉州，再归还南郡。”孙权听说后大怒，派大将吕蒙夺取了长沙、零陵、桂阳三郡。刘备得知消息，连忙督令关羽争夺三郡。孙权也赶往前线督战，双方大有一触即发之势。但这时曹操已攻取汉中，刘备担心曹操趁机进攻益州，就主动向孙权求和，双方商定以湘水为界中分荆州：江夏、长沙、桂阳三郡属孙权，南郡、零陵、武陵三郡归刘备。这样，总算避免了一场大战，脆弱的孙刘联盟维持下来。但是，裂痕已无法弥补，对东吴来说，荆州位于其上游，威胁其安全，势在必夺；对刘备来说，荆州是北进中原的捷径，势在必守。因此荆州好似装满火药的铁桶，随时都可能发生爆炸。
东汉建安二十四年（公元219年），刘备正与曹操在汉中交战时，关羽也配合刘备的攻势，从荆州出兵，进攻曹军驻守的襄阳和樊城。襄樊一带本为曹仁所守，曹仁不抵关羽的猛烈攻势，曹操又派于禁、庞德等将率大军赶来增援。正值秋雨连绵，汉水暴涨，关羽利用水势，水淹七军，擒于禁，杀庞德，败曹仁，势不可挡。附近小股军队或前来归服，或领受关羽颁发的印信称号，为关羽支党。一时间，关羽威振华夏。曹操十分了解关羽智勇兼备，见此时情景，甚至打算迁都以逃避关羽的锐气。这时，司马懿等人劝曹操利用孙权和刘备间的矛盾，答应以江南之地封给孙权，要他袭击关羽的背后，以解除威胁。曹操听取了司马懿的计策。关羽虽然智勇兼备，却十分骄傲，目中无人。当初，孙权为笼络关羽，加强孙刘联盟，曾派人向关羽请求将关羽三女嫁给自己的儿子，结成秦晋之好。关羽不仅不接受，反而将来使臭骂一阵，赶出城外。孙权听说后，十分恼怒。现在关羽势力膨胀，孙权也感到了他的威胁。接到曹操的来信，孙权十分痛快地表示可以袭击关羽。
于是，孙权以及大将吕蒙、陆逊等人，先以计策麻痹关羽，使他放松警惕，将后方兵力抽调到襄阳前线，然后以吕蒙为前部，偷袭南郡。吕蒙、陆逊等偷袭成功，很快占据南郡大部，关羽见后方出现危险，急忙回师救援，被吴军打败，关羽被俘杀害。这一来，荆州就全部落入孙权手中，孙刘联盟彻底破裂。
荆州对于刘备来说，至关重要。按照既定的战略方针，刘备以讨伐曹魏、扶兴汉室的名义，两路进攻中原。一路出汉中，一路出荆州，互相呼应配合。失去荆州之后，北伐曹魏只剩汉中一路，况且山路多险，粮草难继，取胜希望不大。如不夺回荆州，刘备便被封闭在三峡之内，极难发展。因此，刘备决计进攻东吴，夺回荆州，为关羽报仇。
这时，突然传来曹操已死，其子曹丕已代汉称帝，建立魏国的消息，并有谣言说汉献帝已被害死。刘备是汉朝宗室，现在又占有一隅之地，于是，他决定自称汉帝，继承汉朝正统，以收笼天下人心，然后再进攻东吴。蜀中文武群臣也纷纷上书，向刘备劝进。蜀汉章武元年（公元221年），刘备在成都称帝，国号汉，一般称为蜀汉，建年号为章武，以诸葛亮为丞相。刘备就是历史上所说的汉昭烈帝，又称先主。
刘备称帝后，准备出兵东吴、蜀中群臣大都加以谏阻。镇军将军赵云谏阻道：“现在国贼是曹操，而不是孙权。曹操虽然已死，其子曹丕篡汉盗国，应当顺从民心，图取关中，居高临下以讨凶逆之贼，关东义士必然投奔响应王师。不应置曹魏于不顾，先与东吴交战，战衅一开，就难以平息了。”刘备不听。诸葛亮见刘备决心已定，知道劝也无用，遂缄口不言。
刘备下令调集全国军队，准备出兵，他派人通知车骑将军张飞，让他率兵万人会师江州。谁知张飞因脾气暴躁，经常打骂将士，帐下部将张达、范疆不堪其苦，临出发前，二人叛变，暗杀了张飞，拿着张飞的首级投奔东吴去了。刘备听说后仰天长叹道：“唉！张飞又死去了！”当初，张飞雄壮威武，仅次于关羽，曹魏君臣都说关张二人可敌万人。关羽为人骄傲，善于体恤士卒而蔑视士大夫；张飞脾气暴烈，尊敬士人却不知爱惜士兵。刘备经常劝诫他们。刘备对张飞说：“你刑罚太滥，经常鞭打士卒而又让他们在你身边，这样极容易招致灾祸。”张飞仍不注意改正。果然，张飞最终死于部下将卒之手。这样，刘备尚未出兵，先损了一员猛将。
蜀汉章武元年（公元221年）夏。刘备亲自率领七八万大军，出巫峡，沿长江水陆并进，直扑东吴。孙权见刘备来势凶猛，遣使向刘备求和。刘备志在必胜，坚决不许。
蜀军很快打到夷陵（今湖北宜昌东南），从巫峡到夷陵有六七百里，江岸两侧高山峻岭连绵不断。刘备在江岸南侧，沿路扎营，树立木栅。他又命令水军登陆，也在山林中扎营。刘备拉开了漫长的战线，沿江设了几十处营寨，表面上蜀军声势浩大，实际上兵力分散，实力大为削弱了。
刘备亲率主力屯驻在夷陵猇亭（今湖北宜都北）。他数次派军向东吴挑战。吴军主帅陆逊，虽然年轻，却深谙兵法，老成持重。他节制吴军诸将，不许他们出战。双方在此相持了六七个月之久，蜀军始终找不到机会跟吴军交战，时间一久，斗志逐渐涣散
，刘备本人也放松了警惕。
蜀汉章武二年（公元222年）闰六月，陆逊见蜀军已懈怠，便命令吴军火烧蜀营，发动猛攻。这时正是暑热天气，气温极高，再者蜀营多依林木而建，大火一烧，不可收拾。一时间蜀军营寨和木栅全被烧毁，火光冲天，烈焰熊熊，吴军趁火势，连破蜀军40余营，杀死蜀军大将冯羽和张南。
刘备见大军溃败，知道难以抵抗，遂带残兵败将，退守马鞍山（今湖北宜昌西北），令军士固守，陆逊命吴军四面围攻，蜀军土崩瓦解，又死万余人，尸体顺江而下，几乎遮满江面。各种军械物资船只粮草，几乎损失殆尽。刘备趁着夜色逃遁，命人烧毁铠甲等物堵塞吴军追路，方才逃至白帝城。
刘备从未遭此大败，十分惭愧地说：“我竟被陆逊打败，岂不是天意！”其实，刘备的失败，完全是主观指挥的错误。他在山林设立木栅，连营六七百里，不仅分散了兵力，首尾难以相顾，而且给东吴以火攻的机会。他又命水军登陆，放弃了水陆相互配合作战的有利条件，自然难免失败。当时，明眼人早就看出，刘备这样做必败无疑。曹丕就说：“刘备简直不明兵法！哪里有连营700里和敌方打仗的？刘备在山林险阻之处带兵打仗，犯了兵家大忌。孙权不久就要取胜了。”
这次猇亭大战后，曹魏趁东吴全力对付刘备，也出兵进攻东吴。孙权已取得胜利，不愿再两面受敌，便向刘备请和。刘备经此大败，知道荆州已难夺回，又担心孙权继续进攻，便同意和解。脆弱的吴蜀联盟，重新恢复。
猇亭大败，对于已进入暮年的刘备来说，是一个沉重打击，这次失败使他心情郁闷，终致一病不起，后来病势加重，他急召诸葛亮到白帝城以托付后事。
刘备的太子刘禅无政治才能，刘备希望诸葛亮能辅佐刘禅，维持基业不失，纲纪不坠，但又怕刘禅实在担不起治国重任。临终前，刘备流着眼泪，语重心长地对诸葛亮说：“你的才能超过曹丕十倍，必然能安定国家，成就大事。如果太子可以辅佐，你就辅佐他；如果他实在不行，你可以替代他自己做皇帝。”诸葛亮一听刘备说出这样的话，心如刀绞，泣不成声地说：“我怎敢不尽心尽力，忠贞报国，死而后已！”刘备将刘禅兄弟几人召到床前，告诫他们说：“我死了以后，你们要像尊奉父亲那样尊奉丞相，和他共同治理好蜀汉。”这就是历史上所说的白帝托孤。长期被人们视为君臣坦诚相知的典范而津津乐道。
章武三年（公元223年）四月，刘备在白帝城永安宫病亡，享年63岁。