汉延平元年（公元106年）八月，殇帝不幸早夭。邓太后与她的哥哥车骑将军邓骘密谋，决定迎立清河王刘庆的儿子刘祜。邓骘又去与太傅张禹、司徒徐防等大臣们商议，征得他们的同意，连夜持太后节召刘祜入宫。这一年，刘祜刚满13岁。是为东汉安帝。
刘祜即位，却没有赶上好时候。内忧外患，百事多艰。首先是河西急报，西域各国不满在班超以后担任都护的任尚的苛政，纷纷叛汉。接着就是羌族起义，这场战争长达11年之久，耗费240余亿，东汉元气大伤。延光二年（公元123年），西部传来消息，北匈奴和车师联兵，进攻河西四郡。大臣们都主张放弃西域，退回玉门关内。只有从边疆回京城汇报情况的敦煌太守张珰力排众议，廷尉陈忠也认为西域和中原的关系已久，轻易放弃就会失去人心，不如在敦煌置校尉，增加河西四郡的兵力以抵御匈奴的侵扰。安帝采纳了张珰、陈忠的意见，并派班超之子班勇为西域长史，率领500士兵出屯柳中城。班勇到西域后，依靠河西四郡和西域属国的军事支援，击退匈奴，降服车师，使中原和西域的交通再次畅通。边疆多事的同时，国内也灾害连年，人心浮动。在安帝登基的那一年，就有18个郡国发生了地震，41个郡国发生了水灾，28个郡国受风暴和冰雹的袭击。延光三年（公元124年），京城和23个郡国发生了地震，36个郡国发了大水，下了冰雹，人民困苦不堪。
此时，虽说是刘祜当皇帝，但实际政务大权仍然握在邓太后和邓骘手中。邓太后所依靠的是宦官剿乡侯郑众和尚方令蔡伦。朝臣见朝政被外戚和宦官掌握，于是密集一批对此同样不满的官僚士大夫，准备发动政变，杀死邓骘及郑众、蔡伦，废黜太后、安帝，另立平原王刘胜为帝。消息不慎走漏，邓太后迅速反击。永宁元年（公元120年），安帝已26岁。郎中杜根上奏太后，说安帝已经成年，请让他独立处理政务。邓太后闻奏大怒，命令用布袋将杜根蒙头盖脸套起，用棍棒击杀，然后抛尸城外。太后的弟弟、越骑校尉邓康，也劝其退居深宫，不再干预政事，邓太后仍然固执己见。邓康见太后不纳谏，称病不朝。邓太后一怒之下，将邓康免官，并开除了邓康的族籍。
不过，在东汉几个得势的外戚集团中，邓氏的表现是比较好的。邓太后以立安帝定策之功，奖励有关官员，当然也包括邓骘，增封了三千户食邑。邓氏兄弟辞让不受，以至于使者来时都躲起来，最后只好作罢。平时，邓氏兄弟也小心谨慎，奉公守法，勤劳王事。这当然与邓太后对她的家族严格要求有关。但即使如此，也不能消除皇权和外戚势力的尖锐矛盾。
建光元年（公元121年），邓太后去世，安帝亲政。这时，在安帝周围已形成了乳母王圣、中黄门李闰、江京为首的宦官集团。安帝长期不满受制于邓太后的地位，太后的死对他来讲无异于一次政治上的解放。太后死后不久，有几个以前受过太后惩罚的宫人诬告太后兄弟邓悝、邓弘、邓闾阴谋废安帝，另立平原王为帝。这一诬告正中安帝下怀，邓悝等被判为谋反罪处死。邓骘因不知情，被免官归郡，受郡县官吏的逼迫而死。因邓骘无罪遇害，大臣们不服。大司农朱宠等仗义执言，为其鸣冤叫屈。为平息官员们的怨气，安帝又假惺惺地谴责州郡官员，并命令妥善安葬了邓骘。
在外戚与宦官的斗争中，宦官集团又一次得势。安帝封江京为都乡侯，封李闰为雍乡侯。安帝乳母王圣及其女儿伯荣更加受到宠爱，生活奢侈，贪污受贿，随便出入宫廷，干预政事，无恶不作。伯荣有一次到甘陵去，沿途前呼后拥，郡县官员夹道迎送。甚至有的郡守和王侯迎着伯荣的车子叩首行礼。
这时候，官僚集团与宦官也产生了尖锐的矛盾。以杨震为代表的朝臣多次上疏要求安帝约束、惩戒飞扬跋扈的宦官，但安帝总是置之不理。而被揭发的宦官们则乘机诬告，最终整死了正直的杨震。
就在内忧外患四起之时，皇宫中为争夺帝位继承权又开始了殊死的斗争。安帝的阎皇后多年不育，永宁元年（公元120年），安帝立宫人李氏所生之子刘保为皇太子。李氏在此以前已被阎皇后鸩杀。阎皇后怕太子继位以后会追究杀母之仇，处心积虑地要将刘保除去。阎皇后与樊丰等宦官连结一气，先将太子乳母王男、厨监邴吉定成死罪，除去太子的羽翼；然后又向安帝进谗言，说刘保行为过恶，不宜处太子之位。安帝宠爱阎皇后，于是有废立之心。太子的废立要经大臣们讨论，大将军耿宝秉承阎皇后意旨，力主废黜刘保。太常桓焉、廷尉张皓反驳说：“人生年未满15，过恶尚未及身。望陛下为太子选德行高操的师傅，辅导以礼义，自然行为有方。”只是安帝并不觉悟，竟废黜了刘保，另封他为济阴王。
延光四年（公元125年），安帝在南巡途中去世，在位20年，终年32岁。当年，葬于恭陵，庙号“恭宗”，谥号“安帝”。