维多利亚死后，他想回到翡冷翠，把“他的疲劳的筋骨睡在他的老父旁边”。一五五二年九月十九日米开朗琪罗致瓦萨里书。当他一生侍奉了几代的教皇之后，他要把他的残年奉献给神。也许他是受着女友的鼓励，要完成他最后的意愿。一五四七年一月一日，维多利亚·科隆娜逝世前一月，他奉到保罗三世的敕令，被任为圣彼得大寺的建筑师兼总监。他接受这委任并非毫无困难；且亦不是教皇的坚持才使他决心承允在七十余岁的高年去负担他一生从未负担过的重任。他认为这是神的使命，是他应尽的义务：“许多人以为——而我亦相信——我是由神安放在这职位上的，”他写道，“不论我是如何衰老，我不愿放弃它；因为我是为了爱戴神而服务，我把一切希望都寄托在他身上。”一五五七年七月七日米氏致他的侄儿利奥那多书。
对于这件神圣的事业，任何薪给他不愿收受。
在这桩事情上，他又遇到了不少敌人：第一是桑迦罗一派，这是安东尼奥·达·桑迦罗，一五三七年至一五四六年他死时为止，一直是圣彼得的总建筑师。他一向是米开朗琪罗的敌人，因为米氏对他不留余地。为了教皇宫区内的城堡问题，他们两人曾处于极反对的地位，终于米氏把桑迦罗的计划取消了。后来在建造法尔内塞宫邸时，桑迦罗已造到二层楼，一五四九年米氏在补成时又把他原来的图样完全改过。如瓦萨里所说的，此外还有一切办事员、供奉人、工程承造人，被他揭发出许多营私舞弊的劣迹，而桑迦罗对于这些却假作痴聋不加闻问。“米开朗琪罗，”瓦萨里说，“把圣彼得从贼与强盗的手中解放了出来。”
反对他的人都联络起来。首领是无耻的建筑师南尼·迪·巴乔·比焦，为瓦萨里认为盗窃米开朗琪罗而此刻又想排挤他的。人们散布谎言，说米开朗琪罗对于建筑是全然不懂的，只是浪费金钱，弄坏前人的作品。圣彼得大寺的行政委员会也加入攻击建筑师，于一五五一年发起组织一个庄严的查办委员会，即由教皇主席；监察人员与工人都来控告米开朗琪罗，萨尔维亚蒂与切尔维尼两个主教又袒护着那些控诉者。切尔维尼主教即未来的教皇马尔赛鲁斯二世。米开朗琪罗简直不愿申辩：他拒绝和他们辩论。——他和切尔维尼主教说：“我并没有把我所要做的计划通知你，或其他任何人的义务。你的事情是监察经费的支出。其他的事情与你无干。”据瓦萨里记载。——他的不改性的骄傲从来不答应把他的计划告诉任何人。他回答那些怨望的工人道：“你们的事情是泥水工，斫工，木工，做你们的事，执行我的命令。至于要知道我思想些什么，你们永不会知道；因为这是有损我的尊严的。”据博塔里记载。
他这种办法自然引起许多仇恨，而他如果没有教皇们的维护，他将一刻也抵挡不住那些怨毒的攻击。一五五一年调查委员会末次会议中，米开朗琪罗转向着委员会主席尤利乌斯三世说：“圣父，你看，我挣得了什么！如果我所受的烦恼无裨我的灵魂，我便白费了我的时间与痛苦。”——爱他的教皇，举手放在他的肩上，说道：“灵魂与肉体你都挣得了。不要害怕！”（据瓦萨里记载）因此，当尤利乌斯三世崩后，切尔维尼主教登极承继皇位的时候，他差不多要离开罗马了。教皇保罗三世死于一五四九年十一月十日；和他一样爱米开朗琪罗的尤利乌斯三世在位的时间是一五五○年二月八日至一五五五年三月二十三日。一五五五年五月九日，切尔维尼大主教被选为教皇，名号为马尔赛鲁斯二世。他登极只有几天；一五五五年五月二十三日保罗四世承继了他的皇位。但新任教皇马尔赛鲁斯二世登位不久即崩，保罗四世承继了他。最高的保护重新确定之后，米开朗琪罗继续奋斗下去。他以为如果放弃了作品，他的名誉会破产，他的灵魂会堕落。他说：“我是不由自主地被任做这件事情的。八年以来，在烦恼与疲劳中间，我徒然挣扎。此刻，建筑工程已有相当的进展，可以开始造穹窿的时候，若我离开罗马，定将使作品功亏一篑：这将是我的大耻辱，亦将是我灵魂的大罪孽。”一五五五年五月十一日米氏致他的侄儿利奥那多书。一五六○年，受着他的朋友们的批评，他要求“人们答应卸掉他十七年来以教皇之命而且义务地担任的重负”。——但他的辞职未被允准，教皇保罗四世下令重新授予他一切权宜。——那时他才决心答应卡瓦列里的要求，把穹窿的木型开始动工。至此为止，他一直把全部计划隐瞒着，不令任何人知道。
他的敌人们丝毫不退让；而这种斗争，有时竟是悲剧的。一五六三年，在圣彼得工程中，对于米开朗琪罗最忠诚的一个助手，加埃塔被抓去下狱，诬告他窃盗；他的工程总管切萨雷又被人刺死了。米开朗琪罗为报复起见，便任命加埃塔代替了切萨雷的职位。行政委员会把加埃塔赶走，任命了米开朗琪罗的敌人南尼·迪·巴乔·比焦。米开朗琪罗大怒，不到圣彼得视事了。于是人家散放流言，说他辞职了；而委员会迅又委任南尼去代替他，南尼亦居然立刻做起主人来。他想以种种方法使这八十八岁的病危的老人灰心。可是他不识得他的敌人。米开朗琪罗立刻去见教皇；他威吓说如果不替他主张公道他将离开罗马。他坚持要作一个新的侦查，证明南尼的无能与谎言，把他驱逐。米开朗琪罗逝死后翌日，南尼马上去请求科斯梅大公，要他任命他继任米氏的职位。这是一五六三年九月，他逝世前四个月的事情。——这样，直到他一生的最后阶段，他还须和嫉妒与怨恨争斗。
可是我们不必为他抱憾。他知道自卫；即在临死的时光，他还能够，如他往昔和他的兄弟所说的，独个子“把这些兽类裂成齑粉”。