高湛为高欢第九子，北齐第一个皇帝高洋及第三个皇帝高演的胞弟。皇建元年伙同高演发动政变，杀死高殷，被封为右丞相，领京畿大都督。次年继高演位称帝，是为武成帝。
皇建二年十一月，高演去世，遗诏广长王承统。随即，广长王高湛继承皇位，改皇建二年为大宁元年。
高湛即位初，危机四伏，许多亲王贵族对高湛心怀不满，个个伺机叛乱。平秦王高归彦是五朝元老，善于见风使舵，号称“不倒翁”。高湛即位后，高归彦荣升为太傅兼司徒。但高归彦根本不把乳臭未干的高湛放在眼里，平时上朝入宫总是带着三名部曲，全副武装。家里常常宾客如云，大臣竞相巴结讨好，一时天下不知皇帝权大还是太傅高归彦权大。
高湛知道高归彦是个反复无常的小人，让其发展下去，必然招致灭顶之灾。于是秘密和魏收、高元海等人商议，免除高归彦的中央官职，叫他到冀州去当刺史。高归彦知道大势不好，干脆一不做、二不休，在一个深夜率领一队精锐骑兵，偷偷杀回邺城郊外。高湛听说高归彦兵临城下后，大惊失声，连忙命令参军把高归彦部队团团围住。高归彦大声呼喊：“孝昭皇帝刚去世的时候，六军百万雄师都在我手里掌握，我若想叛乱，早在那时就行动了。我现在只是前来清君侧，希望皇上能把高元海等佞幸小人清除，别无他意。”高湛不由分说，下令攻击，将高归彦活捉，装入囚车，用木板叉住两颊，使他不能发声。然后押送刑场，将高归彦连同子孙15个人全部屠杀。
高湛称帝以后，高演之子高百年满腹忧虑，一腔怨忿，无从发泄。一天到晚总是独自一人坐在书桌前，在纸上胡乱画满无数个皇帝才能专用的“敕”字。高百年的老师贾德胄偶然发现写满“敕”字的纸张，大吃一惊。他心想，这事若被人告发，不仅高百年会身首异处，自己作为高百年的老师也逃脱不了厄运。既然如此，不如主动向高湛告发，不仅可以保全性命，还可以落个忠心不二的美名。于是，他把字纸塞在袖子里，去朝廷向高湛告发。事有凑巧，当日天空出现两条长虹，横贯蓝天。高湛以为这是人间有两主的兆告，又听说高百年有不满之心，雷霆大发，下令把高百年召来。高湛叫高百年当场再写一个“敕”字，然后与贾德胄拿来的那张纸相验照，果然出自一人之手。高湛冷冷一笑，下令七八个打手一拥而上，乱拳乱棍齐下，高百年沿着长廊逃命，鲜血把整个长廊溅得腥红。
高百年被害的当天晚上，电闪雷鸣，大雨滂沱，仿佛千军万马从天空中杀将下来，高湛认为这是上帝对自己的愤怒声讨，吓得跪在雨水中，叩头不已。
北齐初年，实力一直强于北周。自从北周柱国大将杨忠执政后，东西方势力大为改变，北齐由从前的优势走向消极被动的防御。每年冬天黄河一结冰，高湛便令士兵将河冰击破，以免北周入侵。河清二年（公元564年）十二月，杨忠利用黄河结冰未及击破的机会，纠集突厥木杆可汗、地头可汗和步离可汗，将领20万大军向北齐扑去。杨忠一鼓作气，接连拔掉北齐20多座城市，大军直逼晋阳城（今山西太原市南）。当时正逢连日大雪，平地雪深一尺多。高湛当时正在晋阳城，一看杨忠大军压城，匆忙上马想要逃离晋阳。大臣高孝琬和段韶等人拦马下跪，请求高湛在国难关头千万别离开前线，否则会动摇军心。高湛见大家都苦苦哀求，只好提心吊胆地留了下来，且勉强登上城头，以鼓舞士气。
杨忠大军千里跋涉而来，又逢大雪连绵，旷日持久呆在野外，对北周十分不利。于是杨忠下令以步兵为前锋，20万大军向晋阳发起猛攻。段韶向高湛建议说：“步兵的力量是有限的，加上大雪蔽日，我们现在如果要迎击，他们肯定会以一当十的。我们不如以逸待劳，闭关不出，冻他们几天，等他们士气消沉一些，我们再反攻也不晚。”高湛依计而行。过了几天，北齐兵开始反攻，北周大败。
经过这场浩劫，北齐许多农民背井离乡，土地荒芜，政府财政日见拮据。为了拯救危局，高湛于清河三年下令继续推行北魏孝文帝以来的均田制。推行均田制度后，大量流落他乡的农民又重新得到了土地，安居乐业。政府的财政收入也因此大量上升，北齐的国力也相对充实了些。
河清四年四月，因太史奏天文有变，主“易王”，高湛遂禅位给儿子高纬，河清四年改为天统元年。高湛成为北齐第一个太上皇，荒淫残暴，更加肆无忌惮。天统四年（公元568年）十二月，太上皇驾崩，终年32岁。葬于永平陵，谥号“武成皇帝”，庙号“世祖”。